Revisión De Paper De Alzaimer

Interactions of AChE with Aβ aggregates in Alzheimer


Interacciones de la Acetilcolinesterasa (AChE) con beta-amiloides(Aβ) en el encéfalo afectado por alzheimer : Relevancia terapéutica de IDN 5706.


Abstract:
Acetilcolinesterasa (AChE) juega un rol crucial en la hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina, en nervios de los sistemas periféricos y centrales y puede participartambién en mecanismos no-colinérgicos relacionados con enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Alzheimer (AD) es un desorden neurodegenerativo que se caracteriza por un deterioro progresivo de las habilidades cognitivas, acumulación del péptido llamado: beta-amilodie(Aβ) y por alteraciones a nivel sináptico. Hemos demostrado anteriormente que AChE es capaz de acelerar el ensamblaje de Aβpara formar conglomerados de éste péptido, lo cual aumenta su neurotoxicidad. Además, la actividad de AChE se ve afectada en el cerebro y la sangre en pacientes con AD. La enzima asociada a las placas de amiloides cambia sus propiedades enzimáticas y farmacológicas, así como también incrementa su resistencia a pH bajos, inhibidores y el exceso de sustrato. Aquí, hemos revisado los efectos de IDN5706, un derivado de una hiperforina, la cual posee potenciales efectos preventivos para el desarrollo de AD. Nuestros resultados muestran que el tratamiento con IDN 5706 por 10 semanas incrementa la actividad cerebral de la acetilcolinesterasa en ratones doble-transgénicos (APPSWE–PS1) de 7 meses de edad, y además reduce el contenido de la acetilcolinesterasa asociada con diferentes tipos deplacas de amiloides en este modelo de alzheimer. Concluimos que un tratamiento temprano con IDN 5706 disminuye las interacciones AChE–Aβ y tal efecto puede ser de interés para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.


INTRODUCCIÓN
La Enfermedad de Alzheimer (AD) se caracteriza por el deterioro progresivo de la memoria y la cognición, la acumulación extracelular de placas de amiloides,ovillos neurofibrilares (NFTs) en zonas del cerebro involucradas en el aprendizaje y memoria (Ballard et al., 2011). Las placas de amiloides son depósitos extracelulares de conjuntos peptídicos de beta-amiloide(Aβ), rodeados por distrofias en células gliales y neuritas. Aβ es el principal constituyente de las places seniles y también es el agente más neurotóxico. (Li et al., 2010). Los NFTsconsisten en mayor medida en filamentos hiperfosforilados y retorcidos de la proteína asociada a microtúbulos: TAU. (Lee et al., 2001).
Patologías a nivel sináptico son un marcador temprano de la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento, como también lo es el decrecimiento de la densidad de la espina dendrítica, degeneración de neuronas jóvenes, pérdida de neuronas y distrofia cortical(Knobloch and Mansuy, 2008).
Descubrimientos neuroquímicos en cerebros afectados por el Alzheimer señalaron alteraciones del metabolismo de la acetilcolina y lo cual llevo a la formulación de la "hipótesis colinérgica" de la enfermedad del Alzheimer. Esta hipótesis sugiere que hay una pérdida de neuronas colinérgicas en el cerebro anterior basal de los pacientes con Alzheimer. La deficiencia de lasproyecciones colinérgicas en la enfermedad del Alzheimer se ha relacionado con la acumulación de Aß y tau. La acetilcolinesterasa y las actividades de la colina acetiltransferasa disminuye, mientras que el consumo de colina dependiente de la alta afinidad Na+ de aumenta, quizás debido a los mecanismos de compensación. Los receptores nicotínicos presinápticos α7 de acetilcolina son esenciales paralos procesos cognitivos, y sus niveles aumentan en los comienzos del Alzheimer, disminuyendo posteriormente. Los niveles de los receptores muscarínicos de acetilcolina o de acoplamiento del receptor, se reducen en los cerebros de los pacientes que sufren de Alzheimer. Sin embargo, la estimulación farmacológica de los receptores postsinápticos de acetilcolina muscarínicos tipo 1 activan la...