Síndrome X Frágil

MONOGRAFÍA
MR3 de M.F. y R. Gloria Flor Aldave Ayala Rotación: enero 2013 - INR
UNMSM - HNAL
SÍNDROME X FRÁGIL (SXF)
Introducción
el Síndrome X frágil o Síndrome de Martin-Bell (fue descrito por primera vez en 1943 por J. Purdon Martin y Julia Bell), es la cromosomopatía hereditaria que produce retraso mental entre moderado y severo, con mayor frecuencia. Su nombre se debe a lasinvestigaciones del Dr. Lubs quien además de descubrir su origen genético en 1969, encontró que personas con ciertas características mentales y físicas, tenían en su cromosoma X un trozo parcialmente roto.
Epidemiología
Entre las comosomopatías, después del síndrome de Down, es la segunda causa genética de retraso mental, Afecta a varones y a mujeres, pero hay diferencias en sus manifestaciones eincidencia. En varones, la incidencia es de 1 en 1200, y en mujeres es de 1 en 2500 en algunos lugares, pero en otros, el síndrome de Xq frágil (SXF) se presenta en 1 de 4.000 hombres y en 1 de 8.000 mujeres, y aumenta a 2%-3% en población con RM de causa desconocida. La frecuencia es dos veces mayor en varones. Las mujeres no suelen afectarse siendo portadoras; la frecuencia es de 1/600 portadoras.Etiología
Este síndrome tiene como causa genética un tipo de mutación que se conoce como expansión de repeticiones de trinucleótidos, el cual se refiere al aumento en la descendencia del número de repeticiones de tres bases del ADN, lo cual se manifiesta mediante un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.
La población normal tiene un Nº de repeticiones que oscilan entre 6y 54. Entre 55 y 200 tienen la premutación, luego transmiten el Síndrome aunque no lo padecen, y por encima de 200 ya están afectados y portan la Mutación Completa. A nivel molecular existen principalmente tres tipos de alteraciones: premutación, mutación completa y mosaicos, las cuales corresponden a amplificación del trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina), localizado en el primer exón delgen FMR1: las premutaciones presentan entre 52 y 230 repeticiones; El paso de premutación a Mutación siempre se da a través de una mujer portadora a su descendencia, y el riesgo de expansión aumenta con el Nº de tripletes presentes en la madre. Las mutaciones completas, sobre 230 CGG, presentan hipermetilación de la región promotora del gen FMR1 e inhibición de la expresión de la proteína FMRP,produciéndose el síndrome de X frágil, causante del RM y dismorfias características de este síndrome. Los sitios frágiles del cromosoma X, Xq27.3 denominado FRAXA y Xq28 FRAXE, son los causantes del cuadro patológico caracterizado principalmente por retraso mental y rasgos faciales característicos. La mutación completa se encuentra en todos los varones SXF, mientras que sólo alrededor de un 65% demujeres con mutación completa presenta déficit intelectual. Otro dato interesante es que aproximadamente un 40% de individuos con mutación completa son también portadores de células con premutación. La premutación se produce en el 80% de las mujeres portadoras asintomáticas y en el 100% de los hombres portadores. Los mosaicos presentan mutación completa y premutación o metilación parcial del genFMR1. Los pacientes con SXF son diagnosticados clínicamente según un protocolo de tamizaje que considera 15 características clínicas que da un puntaje máximo de 30 puntos en individuos afectados.
Tabla 1. Significado clínico de la expansión del trinucléotido CGG en el gen FMR 1
Repeticiones | Categoría | Significado clínico |
5 – 40 | normal | Sin importancia clínica |
41-58 | rangointermedio | Zona gris: sin importancia clínica conocida hasta el momento |
59-200 | premutación | Portador X frágilEn mujeres falla ovárica prematuraEn hombres ataxia |
>200 | mutación | Retraso mentalSíndrome X frágil |
Gen FMR 1: Fragile Mental Retardation 1
(Adaptado de: The fragile X syndromes. En: Mc Kinlay R, Sutherland G. Chromosome abnormalities and genetic counseling. New...