Síntesis Total De La Syringolin

SINTESIS TOTAL DE LA SYRINGOLIN A
Una síntesis eficiente del syringolin A ha sido realizada en 13 pasos a partir de materiales comercialmente disponibles, el aldehído de Garner y la L-valina. El fragmento no natural 3,4 dehydrolisina fue preparada usando sucesivas reacciones del re-arreglo de John-Claisen/Curtis. La macrolactamizacion y la última etapa e introducción de la cadena lateralproporciona convenientemente acceso al análogo de este prometedor inhibidor del proteasoma (complejo proteico)
Syringolin A fue aislado de las cepas de los patógenos de plantas Pseudomonas syringae pv synringae (Pss) en 1998. Esta posee una única estructura de 12 miembros del anillo dipéptido que contiene dos (E)-configuraciones de enlaces dobles y una cadena lateral de urea. Esto fue inicialmentereportado para inducir la muerte de la hipersensibilidad de las células colonizadas por el moho polvoriento en el trigo y otros cereales y, más recientemente, para inhibir la proliferación celular y inducir la apoptosis (muerte celular) en el neuroblastoma y el cáncer de ovario.
Los estudios revelaron que syringolin A inhibió tanto la de tipo salvaje p53 NB las líneas celulares SK-N-SH y el tipo p53mutante NB líneas celulares de LAN-1 con valores de CI50 entre 20 y 25 micras.
Además, se ha demostrado que inhibe de forma selectiva las tres actividades catalizadoras de los proteasomas eucariotas por modificaciones covalente de un residuo de treonina en el sitio activo. El proteasoma es esencial para la degradación de proteínas y recientemente ha sido validada en la clínica como un blancobiológico para el tratamiento del mieloma múltiple con el lanzamiento de bortezomib por Millenium Pharmaceuticals (ahora Takeda Oncología). Por desgracia, la expansión de la utilidad clínica del bortezomib más allá del mieloma múltiple aún no se ha alcanzado, y su uso ha sido limitado por las pobres propiedades farmacológicas, un requisito para la administración intravenosa, neurotoxicidad, y laselectividad por sólo una de las tres funciones enzimáticas de los proteasomas en los años 20. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos inhibidores del proteasoma que se muestran mejoran la actividad y la mejora de las propiedades ha sido objeto de intensa investigación. Dada la bioactividad prometedora y estructura única de syringolin A, esto ha atraído considerable atención para investigar la síntesisjunto con la evaluación de la actividad biológica de sus análogos.
Para sintetizar syringolin A y sus análogos para la evaluación biológica, se buscó un enfoque convergente y flexible utilizado aminoácidos disponibles comercialmente en el mercado para introducir todos los estereocentros (figura1).
Mientras tanto, también prevé la introducción de la cadena lateral en una etapa tardía, que acelerarla síntesis de otros análogos. La llave de los macrociclos de 12 miembros principales seria la formación a través de un acoplamiento intramolecular de péptidos en la menor posición obstaculizada. La olefinación de Horner-Wadsworth-Emmons proporciona la αβ-insaturacion del éster 3. La (E)-olefina 4 podría ser proporcionada por el re-arreglo de Johnson-Claisen, y su precursor puede ser generado apartir de un fácil acceso del aldehído de Garner 5, Aquí, se presenta la exitosa ejecución de esta estrategia para la síntesis enantioselectiva de syringolin A.
La síntesis de la investigación, αβ -Insaturados éster 3 se inició con protección de Boc de la L-valina, seguido por el acoplamiento con N, O dimetilhidroxylamina para lar amida de Weinreb 6. La reducción de la amida al correspondientealdehído con LiAlH4, seguido por la sujeción inmediata del material crudo para la olefinación de Horner-Wadsworth-Emmons da el (E) -olefina 7 en un rendimiento del 91% y > 99% ee. Para la eliminación del grupo protector de la amina 3, el N-Boc sus rendimientos siempre se dan en términos cuantitativos (esquema1)

Para acceder al fragmento de 3,4-dehydrolysine, el aldehído de Garner 5, preparado a...