sar barbituricos

Analgésicos. 2. Seleccionado 5-Sustituido 5 4 1-Phenylethy1) ácidos barbitúricos

Julius A. Vida, *, t Carlos M. Samour, Mary H. O'Dea, Theodore ST Wang,Kendall Company, Lexington, Massachusetts 021 73 y John F. Reinhard
Departamento de Química Medicinal y Pharmacolog3, Escuela Superior de PharmacS y Afines Profesiones de la Salud, Aiortheaatern
Universidad de Boston, Massachusetts 021 15.Recibido el 20 de mayo 1974

Varios y sustituido 5 - (1-phenylethy1) ácidos barbitúricos muestran potente actividad analgésica. Un compuesto,% acetoxi-Ácido 5 - (l-feniletil) barbitúrico (4), exhibido mejor actividad analgésica que la codeína por vía oral y tenía un tercio la potencia analgésica de la morfina cuando se administra por vía subcutánea. Otro compuesto,5-cyclopropylcarbony1-oxi-5-(l-feniletil) ácido barbitúrico (S), mostraron una mejor actividad analgésica que la codeína por vía oral y era aproximadamente diez veces más potente que la morfina cuando se administra por vía subcutánea. Otros tres compuestos, compuestos fi,7, y 11, también reveló una mejor actividad analgésica que la codeína por vía oral.

Hemos informado 'previamente que el 5-propionoxi-5-(l-phenylethy1) ácidobarbitúrico era un analgésico más potente que codeína por vía oral y mostró la mitad de la potencia analgésica de la morfina cuando se administra por vía subcutánea. Era de interés, por lo tanto, para saber si la actividad analgésica estaría representada por otros derivados de 5 4 l-phenylethy1) ácido barbitúrico, tales como el 5-hidroxi, y etoxi, 5-tosiloxi,5-trialquilsililoxi, y análogos5-triphenylsilyloxy.
También de interés fue de aprender cómo los cambios en el tamaño de el grupo aciloxi puede afectar a la actividad analgésica de los los compuestos en comparación con la de 5-propionoxi-5-(1 -phenylethy1) ácido barbitúrico. Química. El aciloxi, trialquilsililoxi, triphenylsilyloxy, y derivados tosiloxi de 5 - (1-phenylethy1) barbitúrico ácido se sintetizaron mediante la secuencia dereacción siguiente
(Esquema I).
La oxidación de 5 - (L-feniletil) ácido barbitúrico (1) con hidroperóxido de terc-butilo en presencia de acetato cuproso proporcionado 5-terc-butil-peroxi-5-(1-phenylethy1) barbitúrico ácido (2). La reducción del compuesto 2 con borohidruro de sodio proporcionó 5-hidroxi-5-(1-feniletil) barbitúrico ácido (3). Alternativamente, como se ha descrito anteriormente,el compuesto ' 3 se podría obtener a partir del compuesto 1 por oxidación con ácido peracético. La esterificación del compuesto 3 para producir compuestos 4-10 se logró con ácidos carboxílicos en presencia de ácidos minerales fuertes o con cloruros de acilo en presencia de piridina. La conversión del compuesto 3 a 5-trialquilsililoxi-5-(1-phenylethy1) ácidos barbitúricos, 1 1 y 12, a5-triphenylsilyloxy-5-(1-feniletil) barbitúrico ácido (13), y para 5-tosiloxi-5-(1-pheny1ethyl) barbitúrico ácido (14) se realiza por tratamiento con N, O-bis-(trimethylsily1) acetamida o la trialquilsililo adecuado, cloruro de trifenilsililo, o tosilo en piridina. La síntesis de 5-etoxi-5-(1-feniletil) barbitúrico ácido (15) se llevó a cabo a partir de bromomalonato de dietilo por reacción con etóxido desodio, seguido por alquilación de la ethoxymalonate dietílico resultante (16) con L-feniletil bromuro en presencia de etóxido de sodio. La producto de la reacción de alquilación, etoxi dietílico (1-phenylethy1)malonato de dietilo (17), se convirtió en 15 mediante condensación reacción con un exceso de urea en presencia de sodio etóxido (Esquema 11). Las estructuras asignadas a compuestos 1-15 soncompatibles con los espectros de masas y de RMN.


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Relación Estructura-Actividad
. La mejor analgésico actividad fue exhibida por el 5-acetoxi (4), el 5-propionoxi(5), y el 5-ciclopropilcarboniloxi (8) derivados de 5 - (1-phenylethy1) ácido barbitúrico. La sustitución de la La oxidación de 5 - (L-feniletil) ácido barbitúrico (1) con hidroperóxido de terc-butilo en presencia de acetato...