Señalización aferente hacia el sistema servioso central durante endotoxemia

Señalización aferente sensorial hacia el Sistema Nervioso Central durante endotoxemia

Introducción Los mamíferos, así como muchos otros organismos, estamos expuestos a una gran cantidad de agentes patógenos. Es por esto que nuestro organismo a desarrollado un sistema de defensa rápido y eficaz para contrarrestar cualquier tipo de agente nocivo que conlleve a un proceso inflamatoriodescontrolado y, así, seguir manteniendo la homeostasis interna. La detección de patógenos (e.g., bacterias), se lleva a cabo por células especializadas del sistema inmune (e.g., monocitos/macrófagos), las cuales generan la síntesis y/o secreción de moléculas con actividad proinflamatoria, como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), interleuquina-1 (IL-1) e IL-6 (Tracey et al., 2001). La liberaciónexcesiva de estas moléculas, debido a sus características pleiotrópicas y redundantes, puede conducir un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), la sepsis o el shock séptico o la muerte (Mitchell et al., 2003). El lipopolisacárido (LPS) bacteriano, también conocido como endotoxina es un potente inductor de estas moléculas proinflamatorias. La(s) vía(s) de señalización para un cuadro deendotoxemia aun no está(n) clara(s), sin embargo existen algunas hipótesis de cómo el sistema nervioso central (SNC) es capaz de detectar y generar una respuesta antiinflamatoria, que controle la acción de las citoquinas proinflamatorias (Eichacker et al., 2002). Existe consenso general que para lograr la homeostasis interna durante procesos de injuria o infección debe existir un balance entre lavía proinflamatoria y antiinflamatoria.

LPS en los procesos inflamatorios

El LPS de las bacterias Gram-negativo, son un componente normal de la membrana celular externa. El LPS es una macromolécula de carácter anfipático, compuesto por una parte lipídica y una parte azucarada, que provoca variados efectos biológicos. La parte lipídica, denominada lípido A, es la responsable de los efectosproinflamatorios. La parte azucarada, es la más expuesta y se compone de una cadena

de oligosacáridos conocida como antígeno O, especifico de cada cepa bacteriana (Heine et al., 2001). En células mieloides, los LPS activan toll-like receptor-4 (TLR4), a traves de la proteína de unión de LPS (LBP), la cual es capaz de unir LPS de manera inespecífica y presentarlo a su receptor especifico de unión amembrana CD14. Este complejo ternario LBP-LPS-CD14 facilita la transferencia del LPS al complejo receptor MD-2 TLR4 (Correia et al., 2001), lo que produce la activación de una serie de proteínas con actividad quinasa, que inducen la traslocacion del factor nuclear-kappa B (NF-κB), el cual esta involucrado en la trascripción de diversos genes relacionados con moléculas del sistema inmune, como loson las citoquinas proinflamatorias e inmunoreguladoras IL-1, IL-6 y TNF-α entre otras (Takeda et al., 2004; Palsson-McDermontt y O’Neill 2004). El LPS no es tóxicos per se, los efectos biológicos que le atribuyen, se deben a la estimulación que produce en monocitos/macrófagos, la cual induce síntesis y/o secreción de moléculas proinflamatorias, que son las causantes de la respuesta de defensa porparte del organismo.

Señalización al sistema nervioso central Para explicar cuál es la vía y/o mecanismo por el cual el SNC es capaz de detectar un estado de inflamación, aún es tema de controversia. Es por esto que se han propuesto distintas hipótesis para explicar como las citoquinas proinflamatorias pueden señalizar hacia el SNC. Como lo son: a) acceso mediante el paso directo de citoquinashacia el SNC, a trabes de transportadores de la barrera hematoensefálica (BHE) (Banks et al., 1991), b) La entrada de citoquinas al SNC por zonas que carecen de barrera hematoencefálica, como los órganos circunventriculares (OCV) (Stitt, 1990; Katsuura et al., 1990), c) unión de citoquinas a receptores específicos presentes en las células endoteliales de los vasos cerebrales para una posterior...