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Roflumilast: ¿Una nueva alternativa para enfermedad pulmonar obstructiva crónica?

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), es una patología que se caracteriza por disnea y bronquitis crónica que en algunos casos presentan múltiples exacerbaciones y teniendo un impacto sobre la calidad de vida de los pacientes. Los inhibidores de fosfodiesterasa 4 son un grupo de medicamentos que sehan estudiado para su manejo, ya que al inhibir esta enzima, una de las principales enzimas que participa en enfermedades inflamatorias de la vía aérea, se tiene como objetivo disminuir el grado de inflamación que se genera en esta patología y de esta manera disminuir la sintomatología y riesgo de exacerbaciones. Roflumilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4, que se ha introducidoen la práctica clínica, además de ser aprobado en algunos países para su uso en EPOC, ha demostrado que tiene impacto sobre la función pulmonar y sobre el riego de exacerbaciones, siendo una alternativa terapéutica en aquellos pacientes que no mejoran con las terapias estándar, que permanecen sintomáticos y con exacerbaciones. Con esto se disminuirían los costos que se generan anualmente por elmanejo intrahospitalario. En esta revisión se evalúan algunos aspectos farmacológicos, de seguridad y eficacia.
Introducción:
EPOC es una enfermedad caracterizada por una limitación del flujo persistente y asociado a una respuesta inflamatoria crónica de la vía aérea y de los pulmones acentuada por noxas y gases[1].
Los cambios patológicos característicos se encuentran en la vía aérea, elparénquima y la vasculatura, encontrándose gran cantidad de células inflamatorias y cambios estructurales secundarios a la inflamación y la reparación[1]. Además es una de las principales causas de morbi-mortalidad a nivel mundial con una importante carga económica y social que se encuentra en aumento [1].
La isoenzima fosfodiesterasa 4 es predominante en la mayoría de las células inflamatoriasimplicadas en la patogénesis del EPOC. Al ser inhibida se afecta la producción y liberación de mediadores inflamatorios[2]. Es por eso que esta enzima se convierte en un blanco terapéutico de gran importancia para disminuir el proceso inflamatorio. Es esta revisión sobre el Roflumilast, se tendrán en cuenta aspectos farmacológicos, sus efectos sobre la función pulmonar, exacerbaciones y la seguridadsiendo este el primer inhibidor específico de la fosfodiesterasa 4 aprobado para el uso en EPOC. Algunos de los fármacos de esta familia como rolipram no lograron alcanzar estudios fase III, ya que a pesar de tener efectos antiinflamatorios presentaron efectos adversos indeseables, y se continuo la búsqueda con otros fármacos con iguales características antiinflamatorias pero menores efectosadversos [3].

Farmacología:
Las fosfodiesterasas son una gran familia de enzimas que catalizan la inactivación de los nucleótidos cíclicos adenosín 3’,5’ monofosfato cíclico (cAMP) y/o guanosín 3’,5’monofosfato cíclico (cGMP) a su respectivo nucleótido 5’ monofosfato[4].
La inhibición de la fosfodiesterasa 4 interfiere con el metabolismo del cAMP llevando a su acumulación intracelular [5]. Enhumanos la fosfodiesterasa 4 es específica por cAMP y están expresadas en inmunes excepto por plaquetas. Estos nucleótidos cíclicos, (AMPc) y (GMPc), son segundos mensajeros de rutas de transducción de señales celulares. El AMPc funciona activando la proteína quinasa A (PKA) permitiéndoles que fosforilen las proteínas. Las proteínas fosforiladas aumentan por diferentes rutas la expresión dediferentes genes, dentro de ellos [6].

Roflumilast es un inhibidor altamente selectivo por la fosfodiesterasa 4 y no tiene acción sobre los tipos 1, 2, 3, 5 y 7. Roflumilast es rápidamente metabolizado a su metabolito activo (N-oxido roflumilast) por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP 1A2. N-oxido roflumilast tiene 2 a 3 veces menos potencia con respecto a la inhibición de la fosfodiesterasa 4, sin...