Seminario I

Universidad Central de Venezuela
Facultad de Ciencias
Escuela de Biología
Departamento de Biología Celular






Efecto de un derivado del benzofurano basado en la estructura de la amiodarona sobre Trypanosoma cruzi.





Seminario I
Br. Andrea K. Pinto M.
Tutor: Dr. Gustavo Benaim
Septiembre – 2014
TABLA DE CONTENIDO



Resumen……………………………………………………..…………...............3Introducción…………………………………………………………….…............4

Antecedentes………………………………………………………….….............17

Objetivos………………………………………………………………….….…….25

Materiales y métodos………………………………………………….................26

Cronograma de actividades……………………………………………………...34

Factibilidad……………………………………………………………..…………..35

Bibliografía…………………………………………………………….…...............36










1. Resumen

La enfermedad de Chagas en una zoonosis causada por elkinetoplástido Trypanosoma cruzi que afecta entre 16 y 18 millones de personas en todo el mundo y muchas más están en riesgo de padecerla. Es una enfermedad tropical desatendida afectando los estratos más pobres de Latinoamérica. Los regímenes de tratamiento actuales se basan en la quimioterapia, para la cual hay sólo dos fármacos disponibles, el nifurtimox y el benznidazol. Estas drogas tienen efectosadversos a nivel dermatológico, gastrointestinal, hepático, hematológico, neurológico, entre otros. Además, tienen la desventaja de inducir resistencia en ciertas cepas del parásito. En este sentido, el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de la tripanosomiasis americana constituye una prioridad en el mundo.
Considerando que los compuestos nitroheterocíclicos han demostrado un efectocontra diversos microorganismos patógenos, actualmente se han realizado estudios con drogas derivadas del benzofurano, en un intento por encontrar compuestos con actividad antiparasítica y que presenten menor toxicidad en humanos. Por tal motivo, en búsqueda de nuevas drogas para el posible tratamiento de la enfermedad de Chagas, se realizará un estudio del efecto del metil4,5-dibromo-7-hidroxi-6-metoxi-2-benzofurancarboxilato (D4) sobre la viabilidad de Trypanosoma cruzi. El D4 es un compuesto derivado del benzofurano similar a la amiodarona en cuanto a su actividad antifúngica y posesión del motivo benzofuranoide. Se estudiará el efecto del D4 in vitro sobre la viabilidad de epimastigotes de T. cruzi. Con respecto a la homeostasis del Ca2+ intracelular de estos tripanosomátidos, seanalizará el efecto del D4 sobre el gradiente electroquímico de la membrana mitocondrial y la función de los acidocalcisomas, con el fin de determinar si este compuesto promueve la movilización de Ca2+ desde los depósitos intracelulares del parásito (principalmente mitocondria y acidocalcisomas) hacia el citoplasma. Se avaluará la citotoxicidad del D4 sobre células Vero (provenientes de riñón de monoverde africano). Se estudiará el efecto que del D4 sobre los amastigotes de T. cruzi en el interior de células Vero como célula huésped modelo y su posible efecto directo sobre el Ca2+ intracelular y potencial mitocondrial de células Vero individuales infectadas con amastigotes (etapa parasitaria clínicamente relevante) mediante microscopía confocal.

2. Introducción

Entre todas las enfermedadestropicales, la enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana continúa siendo una de las más abandonadas desde su descubrimiento en 1909 por Carlos Chagas. De acuerdo a estimados de la OMS, entre 8 y 11 millones de personas en todo el mundo la padecen y 10 millones se encuentran en riesgo de infección, con la mayor prevalencia en áreas endémicas de 21 países latinoamericanos como Argentina,Bolivia, Brasil y Venezuela (Benaim y Mondolfi, 2012). A pesar de las 500 mil muertes causadas por esta enfermedad cada año, sólo 1% de todas las drogas desarrolladas desde los 70 hasta el 2010, eran tratamientos para enfermedades tropicales (Soeiro y de Castro, 2010). El agente etiolólico causante de esta enfermedad es el protozoario Trypanosoma cruzi que es transmitido...