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LOS INHIBIDORES DE SGLT2

Descripción general
Se denomina cotransportadores sodio-glucosa o SGLT (por las siglas de su nombre en inglés Sodium-Glucose Linked Transport) a un grupo de proteínas de transporte de glucosa. Se han identificado el SGLT1 y el SGLT2. El SGLT1 se expresa principalmente en las células de la mucosa del intestino delgado, donde es fundamental para la absorción de laglucosa de la dieta, y en las células del túbulo renal proximal, donde ejerce una función secundaria pues es responsable de la reabsorción de cerca de un 10% de la glucosa filtrada en el glomérulo. Por su parte, el SGLT2 parece expresarse de forma selectiva en el túbulo renal, y su función es reabsorber la mayor parte de la glucosa presente en el filtrado glomerular.
En años recientes se hadesarrollado una nueva clase de fármacos usados para el tratamiento de la diabetes mellitus, que actúan como inhibidores sobre estas proteínas transportadoras. Algunos, como canagliflozina y dapagliflozina ya están aprobados para su uso en los seres humanos, mientras que otros están en las últimas fases de su programa de desarrollo.
Mecanismo de acción
Canagliflozina y dapagliflozina inhiben de maneraselectiva y muy potente a SGLT2. Como consecuencia, reducen la reabsorción renal de glucosa y aumentan la glucosuria; el efecto glucosúrico es constante durante el intervalo de administración de 24 horas. La magnitud del efecto glucosúrico varía de manera directa con el nivel de glicemia y con la tasa de filtración glomerular.
La pérdida aumentada de glucosa en la orina ayuda a disminuir los nivelesde glicemia. El efecto hipoglicemiante se observa tanto para la glicemia en ayunas como para la posprandial. En comparación con placebo, el descenso promedio en HbA1C es de 0,6 a 0,9%; sin embargo, en un subanálisis realizado en los sujetos que tenían niveles basales de HbA1C ≥ 9%, se obtuvo una disminución promedio de 2% con respecto al valor basal de HbA1C. Por otro lado, la pérdida calórica(calculada en unas 200 a 300 Kcal/día) contribuye a la reducción del peso corporal; en estudios controlados la pérdida de peso después de 1 a 2 años de tratamiento fue de aproximadamente 2 Kg en comparación con placebo.
Número 164 www.ampmd.com Enero 2015
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Otras consecuencias de la inhibición del transportador sodio-glucosa son diuresis osmótica y un efectonatriurético, ambos leves y transitorios. Así, la mayor parte del peso corporal perdido se debe a la utilización del tejido graso para reponer la glucosa perdida; el resto de la pérdida de peso corresponde a agua.
La inhibición del cotransportador también provoca un aumento en la excreción urinaria de ácido úrico, y pequeñas modificaciones en el perfil de los lípidos sanguíneos.
La selectivamarcada de estas drogas por el SGLT2 implica que otras proteínas similares, como SGLT1, no se afectan por la acción del fármaco, por lo que no se modifica la absorción intestinal de la glucosa.
Otras acciones resultantes de la inhibición de SGLT2 son un descenso discreto de la presión arterial (aproximadamente 3 mm Hg en la presión sistólica y 1 mm Hg en la presión diastólica en comparación conplacebo)
Farmacocinética
La absorción de estas drogas se modifica cuando se ingieren con una comida rica en grasas, pero no se considera que esos cambios sean significativos, por lo que pueden ingerirse con o sin los alimentos.
El metabolismo es extenso y se lleva a cabo principalmente a través de conjugación mediada por UGT1A9. El metabolismo mediado por CYP450 es mucho menor; tampoco se handetectado acciones de estos fármacos sobre muchos citocromos P450 estudiados. Las principales características farmacocinéticas de ambos compuestos se mencionan en el cuadro 1.
Cuadro no 1
Algunas características cinéticas de los inhibidores de SGLT2
Parámetro
Canagliflozina Dapagliflozina
Vía de administración
Oral Oral
Biodisponibilidad 65% 78%
Ligado a las...