Sindrome Aarskog-Scott




Sindrome de Arsskog-Scott SAS

El síndrome de Aarskog-Scott o displasia faciodigitogenital es un trastorno genético recesivo ligado al cromosoma X, que afecta principalmente al sexo masculino, aunque las mujeres pueden ser sufrir manifestaciones de algunas de las características. Este trastorno es causado por mutaciones en un gen llamado FGD1 que se encuentra en el cromosoma X LocusXp11.21 que codifica una proteína implicada en la transducción de señales importantes para el crecimiento durante el desarrollo embrionario


Las mutaciones detectadas hasta ahora se distribuyen azarosamente en todos los dominios. Antes de comenzar me gustaría aclarar que debido a su fenotipo muy variable entre individuos y aun dentro de una familia, no se puede predecir el tipo y posiciónespecifico de las mutaciones. Tampoco se dispone de suficientes datos fenotípicos de pacientes SAS confirmados molecularmente. Ya que los primeros datos fueron conocidos a partir de 1970 con una cantidad de menos de 100 afectados hasta la actualidad.
Los datos examinados, confirman:
La gran variabilidad en la expresión fenotípica de SAS, incluyendo variabilidad clínica en pacientes portadores de lamisma mutación, lo que implicaría el compromiso de otros factores además del gen FDG1 mutado (genes modificadores y/o factores ambientales)
La ausencia de correlación genotipo/fenotipo a partir de la comparación de pacientes con diferentes mutaciones
La presencia relativa de pocos signos (la asociación de 3 o más signos clínicos clásicos tales como baja talla moderada, hipertelorismo, manoscortas y anchas, nariz pequeña y escroto en forma de chal) pueden resultar suficientes para plantear la sospecha clínica de SAS.
A partir de estos datos, concluí que el síndrome se caracteriza por su gran heterogeneidad clínica y genética. No obstante, la variedad mejor estudiada es la ligada al X por mutaciones en el gen FGD1, la cual será descripta a continuación, luego de una breve explicacióndel mecanismo de acción del gen a indagar:
El gen FGD1 es esencial para el desarrollo embrionario normal de los mamíferos. Las mutaciones en el gen FGD1 tienen anomalías esqueléticas que afectan el tamaño del hueso, cartílago de crecimiento, la formación de las vértebras y las extremidades distales.
El gen FGD1 en el cromosoma X codifica una proteína a su vez llamada FGD1. Los ortólogos del genFGD1 se encuentran en el perro, vaca, ratón, rata y pez cebra. Es un miembro del dominio FYVE (dedo de zinc), RhoGEF (factor de intercambio de nucleótidos de guanina) y PH  (proteína faciogenital displasia) que contiene la familia.
FGD1 codifica un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF guanine nucleotide exchange factor) que específicamente activa la proteína Rho GTPase Cdc42 . Selocaliza preferentemente a la red trans-Golgi de las células de mamíferos y regula, el transporte de secreción de proteínas específicas del hueso desde el complejo de Golgi. Por lo tanto Cdc42 y FGD1 regulan el tráfico de membrana secretora que se produce especialmente durante el crecimiento óseo y la mineralización en los seres humanos.
FGD1 promueve el intercambio de nucleótidos en la GTPasaCdc42, una proteína clave en el establecimiento de la polaridad celular en todas las células eucariotas. La actividad de GEF FGD1, que activa Cdc42, provoca la formación de filopodios, lo que permite que las células migren.
FGD1 también activa la proteína c-Jun N-terminal quinasa importante en la diferenciación y crecimiento celular y la apoptosis.
FGD1 humano se expresa predominantemente enlos tejidos fetales del cerebro y el riñón, pero también está presente en el corazón y el pulmón. Es apenas es detectable en los tejidos adultos correspondientes. FGD1 se expresa en las zonas de formación de hueso y post-natal en el tejido esquelético, el pericondrio, fibroblastos cápsula articular y los condrocitos en reposo.
Mediante la activación de Cdc42, la proteína FGD1 estimula los...