Sindrome de down

Salamanca-Gómez

BIOLOGÍA MOLECULAR Y MEDICINA
Coordinador: Fabio Salamanca-Gómez

Estudios de genómica en el síndrome de Down
Fabio Salamanca-Gómez
Unidad de Investigación Médica en Genética Humana, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México D.F., México

E

l síndrome de Down (trisomía 21) es la alteración cromosómica más frecuente. Presenta manifestaciones fenotípicascaracterísticas que incluyen retraso mental, malformaciones esqueléticas y cardiovasculares, deficiencias inmunológicas y alteraciones en los dermatoglifos. Los niños con esta entidad tienen susceptibilidad a la leucemia, particularmente a la leucemia aguda. La gran mayoría de los casos se debe a la presencia de un cromosoma 21 adicional (trisomía regular) pero en cerca del 5% de los casos se puede encontraruna traslocación cromosómica que involucra al cromosoma 21, siendo la más frecuente la traslocación 14q21a. Para propósitos del asesoramiento genético, cuando se encuentra una traslocación cromosómica es indispensable realizar el estudio citogenético en los progenitores para establecer si se trata de una traslocación de novo o de una heredada. En este último caso, si la madre es la portadora dela traslocación, el riesgo de recurrencia es del 15% mientras que si el portador es el padre, el riesgo es cercano al 5%. Por esta razón, las familias con una traslocación balanceada deben recibir oportunamente la información acerca de la posibilidad de realizar un diagnóstico prenatal temprano, hacia la octava semana de gestación si se hace mediante biopsia de vellosidades coriales, o hacia ladécima cuarta semana si se lleva a cabo por amniocentesis. En la trisonomía regular, la presencia del cromosoma 21 adicional se debe, en la gran mayoría de los casos, a una falta en la segregación cromosómica (no disyunción) en la primera división de meiosis cuando se forman los oocitos. Por esta razón, el principal factor predisponente para la aparición del síndrome de Down es la edad maternasuperior a los 35 años. Con relación a las manifestaciones clínicas, se había establecido una banda crítica, 21q22, pero no se conocía con exactitud cuáles genes eran responsables de las anomalías del desarrollo en el síndrome de Down. En este sentido, tiene gran trascendencia la reciente publicación de dos artículos que, desde diferentes estrategias, identifican dos genes localizados en la regióncrítica (DSCR, por sus siglas en inglés), cuya sobreexpresión altera los circuitos regulatorios de los factores nucleares de células

T activas (NFATc, por sus siglas en inglés) y ocasionan las anomalías del desarrollo encontradas en los pacientes con trisomía 21. La primera publicación por Arron y cols.1 es un trabajo colaborativo entre la universidad de Stanford, California, y la universidad deKyoto, Japón, que surgió gracias a la observación de que los ratones knockout que pierden los factores NFATc2 y NFATc4 tienen anomalías esqueléticas muy similares a las presentadas por los modelos murinos del síndrome de Down. Los cuales tienen por triplicado las regiones homólogas que en el ratón corresponden a las del cromosoma humano número 21. Estas anomalías craneofaciales habían sido descritaspor Rishtsmeier y cols.2 Por estas similitudes, Arron y cols.,1 investigaron los genes que, localizados dentro de la región crítica del síndrome de Down (DSCR), pudieran estar involucrados en la región de NFATc. Los autores encontraron que la sobreexpresión de DSCR1, que codifica un inhibidor de la calcineurina, y de DYRK1A, que codifica una serina/treonina quinasa nuclear, bloquean sinérgicamentela expresión de los genes regulados por los factores NFATc. Alteran la diferenciación y el desarrollo y ocasionan la mayoría de las manifestaciones clínicas observadas en el síndrome de Down. La otra publicación por Gwack y cols.3 surgió gracias a una muy novedosa e interesante aproximación que rompe barreras evolutivas en el estudio de la genómica funcional. Los autores utilizaron como modelo...