Sintesis asimétrica

SÍNTESIS ASIMÉTRICA
1. Introducción

Hay tres métodos para obtener productos enriquecidos en un estereoisómero:

1. Se parte de un reactivo con un centro quiral y se hace la síntesis en otra parte de la molécula sin alterar dicho centro.
2. Se prepara un racemato y luego se separa el isómero que nos interesa. Este método se denomina resolución de mezclas racémicas. (Resolución Normal,Resolución Marckwald, Resolución recíproca, Resolución mutua, Resolución mediante agentes supramoleculares)
3. Se lleva a cabo una síntesis asimétrica.

2. Definición síntesis asimétrica y clasificación.
Una síntesis asimétrica, también denominada síntesis quiral o síntesis entantioselectiva, se puede definir como una síntesis orgánica que preserva, introduce o favorece la quiralidad deseada. Sebasa en la transformación de una unidad aquiral otra quiral pero con distinta proporción de estereoisómeros. Esto va a ser muy importante en el campo de los medicamentos. La obtención de mezclas racémicas en la síntesis de diversos fármacos en décadas anteriores era muy común, sin embargo en la actualidad se busca la síntesis de un solo enantiómero, ya que las regulaciones actuales exigen laevaluación de ambos enantiómeros para que puedan ser comercializados como fármacos. Las ventajas de obtener un enantiómero puro son la disminución de la dosis en algunos casos, la reducción de las variaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, y disminución de la toxicidad que puede producir en enantiómero menos activo.
Durante algún tiempo las síntesis asimétricas se han clasificado atendiendo a ladistancia entre los centros inductor de quiralidad e inducido. Así, era común utilizar términos como inducción 1,2, ó 1,3 cuando se hablaba por ejemplo de una reducción asimétrica de cetonas con un centro quiral en alfa ó ß al carbono carbonílico. Esta clasificación, sin embargo no contempla reacciones en las que la inducción la provoca un reactivo o un catalizador quiral por ejemplo. Unaclasificación que, hoy por hoy, si parece incluir en alguno de sus apartados a cualquiera de los métodos conocidos es la siguiente:

1. Métodos de primera generación o controlados por el sustrato.
2. Métodos de segunda generación o controlados por un auxiliar quiral.
3. Métodos de tercera generación o controlados por el reactivo.
4. Métodos de cuarta generación o controlados por el catalizador.1. Métodos de primera generación o controlados por el sustrato.
Este método se basa en que la formación del nuevo centro asimétrico tiene lugar por reacción de un sustrato quiral con un reactivo aquiral en un proceso diastereoselectivo.

Un ejemplo específico de este primer grupo de reacciones estereoquímicamente controladas por el sustrato es la adición de yoduro de metilmagnesio a la(S)-2-metilciclohexanona, en la cual la dirección de adición al carbonilo está influida por la presencia del centro estereogénico adyacente, conduciendo mayoritariamente a la formación del diastereoisómero representado en el siguiente esquema.





2. Métodos de segunda generación o controlados por un auxiliar quiral

Aunque parten de sustratos y reactivos aquirales, la presencia de un auxiliarquiral hace que se obtenga un solo enantiómero, ya que el carbono quiral orienta la entrada del reactivo. Finalmente el auxiliar quiral se puede reciclar.



El resultado del proceso es la conversión de un sustrato aquiral en un producto enantioméricamente puro. Un ejemplo es la alquilación de cetonas a través de iminas, es decir, una reacción de Stork. Cuando el éter metílico del(S)-fenilalaninol actúa de inductor quiral integrándose al sustrato mediante una reacción de condensación para dar una imina que se metila de forma diastereoselectiva. La presencia del centro asimétrico existente en la imina intermedia induce la entrada del grupo metilo por una de las caras proquirales diastereotópicas de la molécula y no por la otra. La posterior hidrólisis del doble enlace carbono-nitrógeno...