Sintesis de penicilina y cloxacilina

Introducción
La producción industrial de penicilina emergió y floreció como industria a causa de la Segunda Guerra Mundial, en especial por la cantidad de empleos disponibles en los Estados Unidos. En julio de 1943, se presentó un plan para distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla de Europa y, gracias a ello, se produjeron 425 millones de unidades. Por entonces, el hongo sehacía crecer sobre una capa delgada de cultivo puesto en bandejas o botellas. Para mejorar los requerimientos de espacio y de los materiales se desarrolló un nuevo método comercial de fermentación sumergida en calderos de 20.000 a más de 100.000 litros de capacidad, haciendo que se redujesen los precios de coste y aumentase la producción. Como consecuencia, en 1945, se produjeron más de 646 billonesde unidades. Por tanto, lo que era un compuesto caro y difícil de aislar es hoy una «commodity química», es decir, un compuesto químicamente puro que se compra y vende a gran escala en un mercado competitivo.
El desarrollo biotecnológico de cepas superproductoras ha sido otro campo de investigación de gran interés. El aislado original de Fleming producía alrededor de 2 u/mL (unidadesinternacionales por mL). Los procesos empleados a finales de la década de los 80 generaban 85.000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha basado en: el análisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas; su mutagénesis mediante rayos X, metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina, radiación UV de onda corta y otros; la recombinación mediante ciclos parasexuales en P. chrysogenum; la fusión deprotoplastos; técnicas moleculares de barajado de ADN, que permiten realizar evolución dirigida de fragmentos de ADN mediante PCR.
La estrategia de producción industrial de penicilina está ligada al tipo de penicilina a sintetizar. Básicamente, esta variedad reside en la sustitución del grupo acilo de la posición 6 en el ácido 6-aminopenicilánico. Cuando la fermentación se produce sin añadir ningúnprecursor se producen las penicilinas naturales. De entre ellas, sólo la penicilina G es útil terapéuticamente y por tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de añadir otros precursores para la cadena lateral, el control de la reacción mejora y es posible producir el compuesto deseado con una alta especificidad. Esta estrategia da lugar a las penicilinas biosintéticas, como la penicilina V o lapenicilina O (en pequeñas cantidades). La aproximación al problema más empleada, no obstante, pasa por la modificación química del compuesto obtenido mediante fermentación. De este modo es posible obtener una gran diversidad de penicilinas semisintéticas.

Penicilinas.
Estructura molecular del núcleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6-aminopenicilánico consistente en un anilloβ-lactámico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidínico (a la derecha, con un S).
Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que le confiere una actividad característica contra un grupo determinado de bacterias. La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena lateralanclada a su grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo aminofenílico de los tiazoles) enlazado a un anillo β-lactámico; este último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.
Además delnitrógeno y el azufre del anillo tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tiene las siguientes agrupaciones:
Un grupo carboxilo en la posición 2.
Un radical 2-metil en la posición 3.
Un grupo amino en la posición 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas características de las diferentes penicilinas.
En la molécula hay...