Sintesis De Ranitidina

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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ˜ ESPANA

11 N´mero de publicaci´n: u o 51
6

k 2 122 387 kInt. Cl. : C07D 307/52
A61K 31/34

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k

86 86 87 87

kN´mero de solicitud europea: 95107128.1 u kFecha de presentaci´n : 11.05.95 o kN´mero de publicaci´n de la solicitud: 0 694 540 u kFecha de publicaci´node la solicitud: 31.01.96 o

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T354 T´ ıtulo: Procedimiento para la preparaci´n de la forma 1 del clorhidrato de ranitidina. o

k k k k

30 Prioridad: 24.06.94 US 265307

73 Titular/es: Ranbaxy Laboratories Limited

k k k

A-2 Phase 1, Okhla Industrial Area New Delhi 110020, IN

45 Fecha de la publicaci´n de la menci´n BOPI: o o

16.12.98

72 Inventor/es: Khanna, Jag Mohan;

Kumar, Naresh; Khera, Brij yKhanna, Mahavir Singh

45 Fecha de la publicaci´n del folleto de patente: o

16.12.98

74 Agente: Carpintero L´pez, Francisco o

ES 2 122 387 T3

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´n en el Bolet´ europeo de patentes, o ın de la menci´n de concesi´n de la patente europea, cualquier persona podr´ oponerse ante la Oficina o o a Europea de Patentes a lapatente concedida. La oposici´n deber´ formularse por escrito y estar o a motivada; s´lo se considerar´ como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de o a ◦ o oposici´n (art 99.1 del Convenio sobre concesi´n de Patentes Europeas). o
Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ola de Patentes y Marcas. C/Panam´, 1 – 28036 Madrid n a

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DESCRIPCION Campo de la invenci´n o
5Esta invenci´n se refiere a un procedimiento para la preparaci´n de la forma 1 del antagonista H2 o o “clorhidrato de ranitidina”: clorhidrato de (N-[2-[[[5-(dimetilamino) metil]-2-furanil] metil] tio] etil-N’metil-2-nitro-1,1-etenodiamina) a escala comercial. Antecedentes de la invenci´n o

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El clorhidrato de ranitidina, tal como se describe y reivindica en la memoria descriptiva de laPatente Brit´nica N◦ 1.565.966 (Abril, 1980) y en la patente U.S. N◦ 4.128.658 (Diciembre, 1978) muestra una a potente actividad bloqueante de la histamina H2 . Se conoce un procedimiento para la preparaci´n de clorhidrato de ranitidina y se describe en la patente o a U.S. N◦ 4.128.658 (Diciembre, 1978) y en la memoria descriptiva de la Patente Brit´nica con N◦ 1.565.966 (Abril, 1980). En lapatente U.S. N◦ 4.521.431 (Junio, 1985), el clorhidrato de ranitidina producido por el m´todo descrito en la patente U.S. N◦ 4.128.658 (Dic. 1978) y en la memoria descriptiva de la Patente e o Brit´nica con N◦ 1.565.966 (Abril , 1980) se design´ como la forma cristalina 1 del clorhidrato de ranitia o o dina. En la patente U.S. N◦ 4.521.431 (Junio, 1985), se descrivi´ un procedimiento para lapreparaci´n de la forma cristalina 2 del clorhidrato de ranitidina, que se produce y comercializa actualmente por Glaxo Holdings, el propietario de las anteriores patentes. De acuerdo con Glaxo, el m´todo descrito para la preparaci´n de la forma x del clorhidrato de rae o nitidina en la patente U.S. N◦ 4.128.658 (Diciembre, 1978) no tiene las condiciones deseables de un procedimiento de fabricaci´n y elproducto presenta una filtraci´n y caracter´ o o ısticas de desecaci´n inadeo cuadas. Durante los procesos legales recientes, Glaxo ha expuesto tambi´n que no es posible la fabricaci´n e o de la forma 1 del clorhidrato de ranitidina a escala comercial y adem´s, que la forma 1 es inestable y se a transforma r´pidamente en la forma 2 estable. Todos los intentos realizados por numerosos investigadores ade todo el mundo para producir clorhidrato de ranitidina forma 1 seg´n el m´todo descrito en la patente u e U.S. N◦ 4.128.658 (Dic. 1978) en el laboratorio han fracasado. El documento EP-A-626 381 que es estado de la t´cnica de acuerdo con el Art. 54 (3) (4) CPE e describe un procedimiento para la preparaci´n de la forma 1 clorhidrato de ranitidina que comprende o la formaci´n de una soluci´n de...