Sistema Nerviso
Páginas: 6 (1432 palabras)
Publicado: 16 de octubre de 2012
Via extrinseca e intrinseca
http://www2.uah.es/daviddiaz/Apoptosis/viaextrinseca.htm
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Vía extrínseca o de los receptores de muerte
Los receptores de muerte de la familia del receptor de TNF (TNFR) incluyen TNFR1, Fas (CD95), DR3/WSL y los receptores del ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TNF-related apoptosis-inducingligand, TRAIL)/Apo-2L (TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5). Los miembros de esta familia están caracterizados por presentar de dos a cinco copias de un dominio extracelular rico en cisteína. Los receptores de muerte también poseen un dominio intracelular en el C-terminal del receptor denominado dominio de muerte (death domain, DD ). Cuando un ligando se une a estos receptores se puede producir la muertepor apoptosis de la célula que los posee.
El miembro de los receptores de muerte más estudiado y relevante en Inmunología es el CD95 o Fas. La oligomerización, más probablemente la trimerización, del CD95 tras la unión de su ligando, FasL, es requerida para la transducción de la señal apoptótica. Un complejo de proteínas se asocia con el CD95 activado. Este complejo de señalización inductor demuerte (death-inducing signalling complex, DISC ) se forma en el segundo de los receptores trimerizados. Primero, el adaptador FADD (Fas-associated death domain) o Mort1 se une a través de su dominio de muerte al dominio de muerte del CD95. FADD también presenta el denominado dominio efector de muerte (death-effector domain, DED ), y, de nuevo por interacciones homólogas, recluta en el DISC laprocaspasa-8 (o FLICE) que contiene un DED. Después, la procaspasa-8 es activada proteolíticamente y la caspasa-8 activa es liberada del DISC al citoplasma formando un heterotetrámero de dos subunidades pequeñas y dos grandes (Muzio M, 1996). La caspasa-8 activa rompe varias proteínas de la célula incluyendo la procaspasa-3, que resulta en su activación y en la finalización de la muerte celular.
La inhibición de esta ruta es realizada por proteínas que contienen dos DED y que se unen al complejo CD95-FADD. Esto inhibe el reclutamiento y la activación de la caspasa-8, antiguamente conocida como FLICE, de ahí el nombre de proteínas inhibidoras de FLICE (FLICE-inhibitory proteins, FLIP ) (Thome M, 1997; Hu S, 1997; Bertin J, 1997; Yeh WC,2000).
La vía de los receptores de muerte yla vía mitocondrial convergen a nivel de la activación de la caspasa-3. El solapamiento y la integración de las dos vías se debe a Bid, un miembro proapoptótico de la familia de Bcl-2. La caspasa-8 media la ruptura de Bid incrementando enormemente su actividad proapoptótica que resulta en su translocación a la mitocondria donde promueve la liberación del citocromo c. Hay que tener en cuenta que enla mayoría de las condiciones, este solapamiento es mínimo, y las dos vías operan de manera independiente (Gross A, 1999; Yin XM, 1999).
Mediante esta ruta de inducción de apoptosis se activa la caspasa-8 que activa otras caspasas que darán, en última instancia, el fenotipo apoptótico que nosotros detectamos mediante diferentes metodologías.
Vía intrínseca omitocondrial
La mitocondria no es sólo la productora de energía de la célula, es también un arsenal. La mitocondria secuestra un potente cóctel de proteínas proapoptóticas. La más prominente entre ellas es el citocromo c, el humilde transportador de electrones. Varios trabajos han revelado que el citocromo c es todo lo contrario a inocuo y que además de su implicación en la fosforilación oxidativamitocondrial, es uno de los componentes requeridos para la activación de la caspasa-9 en el citosol (Li P, 1997).
No se conoce exactamente cómo el citocromo c atraviesa la membrana externa, pero está claro que la familia de Bcl-2 está íntimamente implicada en la regulación de este proceso. El nombre de la familia se debe al primer miembro, que fue aislado como un gen implicado en el linfoma de...
http://www2.uah.es/daviddiaz/Apoptosis/viaextrinseca.htm
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Vía extrínseca o de los receptores de muerte
Los receptores de muerte de la familia del receptor de TNF (TNFR) incluyen TNFR1, Fas (CD95), DR3/WSL y los receptores del ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TNF-related apoptosis-inducingligand, TRAIL)/Apo-2L (TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5). Los miembros de esta familia están caracterizados por presentar de dos a cinco copias de un dominio extracelular rico en cisteína. Los receptores de muerte también poseen un dominio intracelular en el C-terminal del receptor denominado dominio de muerte (death domain, DD ). Cuando un ligando se une a estos receptores se puede producir la muertepor apoptosis de la célula que los posee.
El miembro de los receptores de muerte más estudiado y relevante en Inmunología es el CD95 o Fas. La oligomerización, más probablemente la trimerización, del CD95 tras la unión de su ligando, FasL, es requerida para la transducción de la señal apoptótica. Un complejo de proteínas se asocia con el CD95 activado. Este complejo de señalización inductor demuerte (death-inducing signalling complex, DISC ) se forma en el segundo de los receptores trimerizados. Primero, el adaptador FADD (Fas-associated death domain) o Mort1 se une a través de su dominio de muerte al dominio de muerte del CD95. FADD también presenta el denominado dominio efector de muerte (death-effector domain, DED ), y, de nuevo por interacciones homólogas, recluta en el DISC laprocaspasa-8 (o FLICE) que contiene un DED. Después, la procaspasa-8 es activada proteolíticamente y la caspasa-8 activa es liberada del DISC al citoplasma formando un heterotetrámero de dos subunidades pequeñas y dos grandes (Muzio M, 1996). La caspasa-8 activa rompe varias proteínas de la célula incluyendo la procaspasa-3, que resulta en su activación y en la finalización de la muerte celular.
La inhibición de esta ruta es realizada por proteínas que contienen dos DED y que se unen al complejo CD95-FADD. Esto inhibe el reclutamiento y la activación de la caspasa-8, antiguamente conocida como FLICE, de ahí el nombre de proteínas inhibidoras de FLICE (FLICE-inhibitory proteins, FLIP ) (Thome M, 1997; Hu S, 1997; Bertin J, 1997; Yeh WC,2000).
La vía de los receptores de muerte yla vía mitocondrial convergen a nivel de la activación de la caspasa-3. El solapamiento y la integración de las dos vías se debe a Bid, un miembro proapoptótico de la familia de Bcl-2. La caspasa-8 media la ruptura de Bid incrementando enormemente su actividad proapoptótica que resulta en su translocación a la mitocondria donde promueve la liberación del citocromo c. Hay que tener en cuenta que enla mayoría de las condiciones, este solapamiento es mínimo, y las dos vías operan de manera independiente (Gross A, 1999; Yin XM, 1999).
Mediante esta ruta de inducción de apoptosis se activa la caspasa-8 que activa otras caspasas que darán, en última instancia, el fenotipo apoptótico que nosotros detectamos mediante diferentes metodologías.
Vía intrínseca omitocondrial
La mitocondria no es sólo la productora de energía de la célula, es también un arsenal. La mitocondria secuestra un potente cóctel de proteínas proapoptóticas. La más prominente entre ellas es el citocromo c, el humilde transportador de electrones. Varios trabajos han revelado que el citocromo c es todo lo contrario a inocuo y que además de su implicación en la fosforilación oxidativamitocondrial, es uno de los componentes requeridos para la activación de la caspasa-9 en el citosol (Li P, 1997).
No se conoce exactamente cómo el citocromo c atraviesa la membrana externa, pero está claro que la familia de Bcl-2 está íntimamente implicada en la regulación de este proceso. El nombre de la familia se debe al primer miembro, que fue aislado como un gen implicado en el linfoma de...
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