Síndrome de Zellweger

Síndrome de Zellweger
El síndrome de Zellweger o síndrome cerebro-hepato-renal es una enfermedad metabólica hereditaria poco frecuente producida por una deficiencia en la biogénesis de los peroxisomas. Se caracteriza por un trastorno en el funcionamiento neurológico con signos y síntomas tales como hipotonía profunda, convulsiones neonatales, dificultad para alimentarse, y retraso en eldesarrollo psicomotor. Suele presentarse con malformaciones en cara y cráneo, trastornos en el funcionamiento del hígado, con hepatomegalia y fibrosis hepática, quistes en los riñones, anormalidades en la sustancia blanca del cerebro y consecuencias de la alteración de la migración neuronal en los hemisferios cerebrales, en el cerebelo y en el núcleo olivar inferior.1
El síndrome es consecuencia devarias mutaciones en cualquiera de cerca de una docena de genes que codifican la maquinaria de ensamblaje de los peroxisomas. Desde el punto de vista bioquímico, los pacientes carecen de peroxisomas funcionales lo que ocasiona un déficit casi total de la beta-oxidación, acumulándose ácidos grasos ramificados y de cadena larga, ácidos biliares anormales y leucotrienos. Además no funciona correctamentela síntesis del ácido docosahexaenoico y de los plasmalógenos. También está comprometida la síntesis de ácido pipecólico y las etapas peroxisomales de la síntesis de isoprenoide.
Historia
Se trata de un desorden congénito nombrado así por Hans Zellweger, un antiguo profesor de pediatría y genética en la Universidad de Iowa que investigó la enfermedad.
Epidemiología
Se estima una frecuenciaentre 1/25.000 y 1/100.000 nacidos vivos, con una mortalidad del 70% de los pacientes en los tres primeros meses de vida y casi la totalidad antes del año, aunque se han descrito variantes más leves con una supervivencia mayor, incluso hasta la segunda década de la vida.
La muerte ocurre habitualmente en los 6 meses después del principio de la enfermedad y puede ser causada por una crisisrespiratoria, una hemorragia gastrointestinal o una insuficiencia hepática.
Etiología
El peroxisoma es un orgánulo común a las células nucleadas del organismo, particularmente en las de hígado y riñón. Se relaciona con diversas funciones enzimáticas, incluyendo reacciones de oxido-reducción (de aminoácidos, l-alfa-hidroxiácidos, poliaminas, oxalato, etc.).
En ellos se encuentran varias enzimas, como laATPasa transportadora del ácido graso-CoA, cuya deficiencia es la responsable del síndrome de Zellweger por acumulación de ácido fitánico. Además, en los peroxisomas ocurren la biosíntesis de los plasmalógenos, ácidos biliares, peróxido de hidrógeno y colesterol, e igualmente gluconeogénesis y transaminación de glioxalato. Dada la multiplicidad de funciones que se le adjudica, no es sorprendenteque la disfunción relacionada con el peroxisoma sea también múltiple en sus manifestaciones, las cuales se conocen, de manera general, como Trastornos Peroxisomales.
El síndrome se desarrolla cuando el individuo, por un descontrol genético, es incapaz de oxidar los ácidos grasos de cadenas largas ( más de 22 átomos de carbono). Dichos ácidos grasos son fundamentales en las funciones de losperoxisomas. Debido a que los ácidos grasos de cadenas largas se encuentran localizados por lo general en las células del sistema nervioso central, este desorden afecta el desarrollo del cerebro y provoca la destrucción de mielina en las vainas nerviosas del cerebro.
Genes implicados
Los genes implicados en la enfermedad son:
PEX1 – Locus 7q21-q22 (el más frecuente, en torno al 70%)
PEX2 – Locus8q13-21
PEX3 – Locus 6q23-q24
PEX5 – Locus 12p13.31
PEX6 – Locus 6p21.1
PEX10 – Locus 1p36.22
PEX12 – Locus 17q12
PEX13 – Locus 2p15
PEX14 – Locus 1p36.2
PEX16 – Locus 11p12-p11.2
PEX19 – Locus 1q22
PEX26 – Locus 22q11-21
Patogenia
Las alteraciones del peroxisoma, condicionadas genéticamente, implican perturbaciones importantes de sus vías metabólicas. Esto se relaciona fundamentalmente...