Síntesis de Antibióticos Beta-Lactámicos con Penicilina Acilasa



Trabajo Monográfico – Ing. Enzimática

Síntesis de Antibióticos
β-lactámicos con Penicilina Acilasa



Primer Cuatrimestre 2013

Introducción
La producción industrial de antibióticos β-lactámicos (βLA) es un punto de referencia de la biotecnología: los antibióticos producidos por la fermentación y moléculas derivadas de ellos por biocatálisis son claros ejemplos de su impactoindustrial y potencial. Las penicilinas y las cefalosporinas son los βLA más relevantes, con ventas anuales de unos 15 millones de dólares estadounidenses, lo que representa el 60% del mercado total de antibióticos.
La primera generación βLA: es decir, penicilina G, penicilina V y la cefalosporina C, fue producida por fermentación sumergida con cepas fúngicas adecuadas desde la Segunda GuerraMundial. La penicilina G es el primer producto comercial importante de fermentación sumergida aeróbica, y representa el inicio del encuentro fecundo entre las ciencias biológicas y la ingeniería de procesos que está más allá del impacto y el éxito de la biotecnología moderna. Además, fue un fármaco muy eficaz de ahorro de vida y su producción industrial allanó el camino para la producción de unasucesión de importantes antibióticos y otros productos valiosos. A mediados de los años 1950 fue descubierta la cefalosporina C y rápidamente comenzó su producción industrial, ya que era eficaz contra algunas bacterias Gram negativas, ampliando el espectro de acción de la penicilina. Más tarde, se descubrió una nueva familia de antibióticos β-lactámicos, conocidos como cefamicinas. Estos antibióticosestán químicamente relacionados a las cefalosporinas, pero producidos por procariotas y también se insertaron en el mercado debido a su mayor espectro de acción con respecto a las cefalosporinas y penicilinas. La primera generación de βLA ha sido reemplazada por sus derivados semi-sintéticos, debido a sus propiedades mejoradas, pero sobre todo por el problema de la resistencia inducida a losantibióticos. Por lo tanto, hoy en día se las considera principalmente como moléculas pioneras, los productos más relevantes son ahora secundarios y con una elevada generación de βLA semi-sintético (SSβLA).
Química Versus Síntesis enzimática de Semi-Sintético Antibióticos-lactámicos
Los SSβLA se derivan ya sea desde el núcleo penicilínico: ácido 6-aminopenicilánico (6APA) o desde los núcleoscefalosporínicos: ácido 7-aminocefalosporánico (7ACA) y ácido 7-amino3-desacetoxicephalosporanic (7ADCA). Los SSβLA más relevantes son los derivados 6APA: ampicilina y la amoxicilina, el derivado 7ADCA cefalexina, cefadroxilo y cefaclor y la cefazolina derivada 7ACA y cefotaxima.
Han transcurrido cincuenta años desde el descubrimiento de 6APA. El 6APA se confirmó como un intermedio en la síntesis de lapenicilina y se detecta en la fermentación cuando no se añadió ningún precursor de cadena lateral (Batchelor et al.1959), pero el nivel no fue suficiente para la producción a pesar de los esfuerzos para aumentarla por manipulaciones ambientales y genéticos. Sin embargo, la detección de microorganismos productores de enzimas de desacilasa generan actynomicetes y bacterias que eliminan eficazmente lacadena lateral de la penicilina V y penicilina G, respectivamente (Rolinson y Geddes 2007). A pesar de estos hallazgos, el 6APA originalmente fue producido químicamente por el proceso de escisión de Delft a causa de los rendimientos y productividades (Verweij y de Vroom 1993) de conversión más altos, pero hoy en día el proceso químico ha sido casi completamente reemplazado por un proceso biocatalíticocon la penicilina acilasa inmovilizada (. Shewale et al 1990; Parmar et al 2000) que reduce considerablemente la carga ambiental (van de Sandt y de Vroom 2000). La producción enzimática de 6-APA es una tecnología madura pero las mejoras tecnológicas aún están en marcha, como la hidrólisis en presencia de disolventes orgánicos para combinar con la recuperación del producto de reacción (Abian...