Talidomida

Aunque la talidomida (Thal) se utilizó inicialmente para tratar el mieloma múltiple (MM) por sus efectos antiangiogénicos conocidos, el mecanismo de su actividad anti-MM no está claro. Estos estudios demuestran la actividad clínica de Thal contra MM que es refractario a la terapia convencional y delinear los mecanismos de la actividad antitumoral de Thal y sus análogos potentes (fármacosinmunomoduladores [IMiDs]). Es importante destacar que estos agentes actúan directamente, por la inducción de apoptosis o la detención del crecimiento G1, en líneas celulares de MM y en las células de MM de pacientes que son resistentes a melfalán, doxorrubicina y dexametasona (Dex). Además, Thal y los IMiDs potenciar la actividad anti-MM de Dex y, a la inversa, son inhibidas por la interleucina 6. Encuanto a Dex, la señalización de apoptosis provocada por Thal y los IMiDs está asociado con la activación de la tirosina quinasa de adhesión focal relacionada. Estos estudios establecen el marco para el desarrollo y prueba de Thal y los IMiDs en un nuevo paradigma de tratamiento para dirigirse tanto a la célula tumoral y el microambiente, superar la resistencia a los fármacos clásicos, y lograr unmejor resultado en esta enfermedad actualmente incurable.
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Introducción

Talidomida (Thal) fue originalmente utilizado en Europa para el tratamiento de las náuseas matutinas en la década de 1950, pero fue retirado del mercado en 1960 debido a informes de teratogenicidad y focomelia asociados con su uso. El renovado interés en Thal se deriva de su amplio espectro deestrategias farmacológicas e inmunológicas effects.1 Debido a su inmunomoduladora y efectos antiangiogénicos, que se ha utilizado para tratar eficazmente el eritema nudoso leproso, una manifestación inflamatoria de leprosy.2 aplicaciones terapéuticas potenciales abarcan un amplio espectro de enfermedades, incluyendo el cáncer y las condiciones relacionadas, enfermedades infecciosas, enfermedadesautoinmunes, enfermedades dermatológicas, y otros trastornos tales como la sarcoidosis, la degeneración macular, y diabéticos retinopathy.3 informes recientes de médula ósea incrementada (BM) angiogénesis en el mieloma múltiple (MM), 4 5coupled con las propiedades conocidas antiangiogénicos de Thal, 6provided la justificación de su uso para tratar MM.7Importantly, Thal induce respuesta clínica en el 32%de los pacientes con MM cuya enfermedad era refractaria al tratamiento convencional y de alta dosis, 7 lo que sugiere que puede superar resistencia a los medicamentos debido a sus mecanismos alternativos de actividad anti-MM. Además de los agentes alquilantes y los corticosteroides, Thal ahora, por lo tanto, representa la tercera clase distinta de agentes útiles en el tratamiento del MM.

Dadosu amplio espectro de actividades, Thal puede estar actuando en contra de MM en varios ways.8 En primer lugar, Thal puede tener un efecto directo sobre la célula MM y / o células del estroma BM para inhibir su crecimiento y supervivencia. Por ejemplo, los radicales libres mediada por daño oxidativo del ADN puede jugar un papel en la teratogenicidad de Thal9 y también pueden tener efectosanti-tumorales. Adhesión segundo, de las células de MM a las células estromales de BM tanto desencadena la secreción de citoquinas que aumentan el crecimiento de células MM y survival10-12 y confiere fármaco resistance13; Thal modula interactions14 adhesivo y, por lo tanto, puede alterar el crecimiento celular tumoral, supervivencia y resistencia a fármacos. En tercer lugar, las citoquinas secretadas en elmicroambiente BM por MM y / o células estromales de BM, tales como la interleucina (IL) -6, IL-1β, IL-10 y factor de necrosis tumoral (TNF)-α, puede aumentar el crecimiento celular y MM supervivencia, 12 y Thal puede alterar su secreción y bioactivity.15 cuarto factor, de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento básico de fibroblastos 2 (bFGF-2) son secretadas por MM y / o...