Telomerasa

MODELO DE LOS TRES ESTADOS DEL TELOMERO

Se ha postulado que los telomeros muestran tres estados a lo largo del ciclo celular, cambiando de manera dependiente del ciclo, para limitar el acceso de la enzima telomerasa a los telomeros durante la fase S. El paso del estado en que el telomero se encuentra formando el T-loop (non-extendible state) al estado en el que se encuentra en estado lineal(extendible state) es dependiente de la longitud telomerica. Es decir, durante la fase de replicación del ADN por la enzima ADN polimerasa, los telomeros pierden la estructura de loop, manteniendose asi durante mayor tiempo aquellos telomeros con un menor numero de repeticiones telomericas. El tercer estado (extending state) seria dependiente de la concentracion de enzima telomerasa, de manera quesi la concentracion de esta es baja, elongara, principalmente, los telomeros mas cortos. Por tanto, todos los telomeros, independientemente de su longitud, estarian accesibles a la enzima telomerasa durante un breve periodo de tiempo, tras la replicacion, pero la telomerasa se une a los telomeros mas cortos con mayor probabilidad, pues permanecen mas tiempo en estado lineal. Esta hipotesis afirmaque la funcion de T-loop no es evitar la elongacion de los telomeros por la enzima telomerasa, sino favorecer la extension de los telomeros mas cortos cuando la concentracion de enzima esta limitada (Cristofari y Lingner, 2006; revisado por Hug y Lingner, 2006) (Figura 6).

TELOMERASA

La telomerasa es una ribonucleoproteína con actividad transcriptasa reversa, compuesta por la proteína hTERT(human telomerase reverse transcriptase) que contiene la secuencia molde para la síntesis de nuevas repeticiones telomericas y por un componente de ácido ribonucleico (ARN) denominado hTR. Y un tercer componente DKC1 implicado en la estabilidad plegamiento del hTR y en su localización nucleolar.
Para copiar el ADN telomérico, la telomerasa utiliza su componente de ARN como plantilla parasintetizar una cadena corta en sentido 5´ a 3´ hacia el extremo distal del cromosoma. Su peso es de un megadalton.



Figura 1: estructura y función de la telomerasa humana
Abarca dos subunidades, transcriptasa reversa de la telomerasa (TERT) y el componente del ARN de telomerasa (TERC). La enzima agrega repeticiones teloméricas en los extremos de los cromosomas por transcripción reversa de laplantilla de TERC desde el ARN al ADN mediante incrementos de seis nucleótidos (secuencias en rojo). Puede continuar alargando telómeros a través de un mecanismo de repetitivas disociaciones del telómero nuevamente sintetizado, realineando y agregando otros seis nucleótidos a la vez. La desregulación de la enzima es crítica en el cáncer, ya que permite que las células tumorales se dividan un númeroilimitado de veces.
Su rol es mantener la integridad telomerica, elongandos los extremos cromosómicos erosionados a expensas un componente de ARN que es complementario a la secuencia de ADN telomerico. Este dominio permite alinear la enzima con el sustrato y provee un templado para la adición del novo de deoxinucleotidos a las secuencia telomericas. Entonces diremos que la telomerasa generauna copia de ADN de su propia de ARN, la cual será fusionada al extremo 3’ . Este proceso se lleva a cabo al final de la fase S del ciclo celular. La extensión de los telomeros por la telomerasa es requerida para llegara a la contracción normal que ocurre después de cada replicación de ADN.

Hay actividad de la telomerasa en las fases G1, S y G2 del ciclo celular , pero hay una represión en lafase G0, debido a la carencia de factores de crecimiento, inhibición por contacto de la división celular, inducción de la senescencia por reversión en una línea celular inmortalizad o por diferenciación.

Después de un cierto numero de divisiones celulares, la célula adquiere un a longitud telomerica critica, perdiendo secuencias de regiones subtelomericas que podrían llevar a la muerte...