Teoría Del Ph-Reparto

LECTURA: TEORÍA DEL PH-REPARTO


Mg. Farm. Percy Ocampo Rujel

A principios del siglo (1902), H. Meyer por una parte, y E. Overton, por otra, observaron empíricamente que los compuestos orgánicos –entre ellos, muchos anestésicos penetraban en las células y tejidos animales en relación con su lipofilia, de tal modo que parecía existir una relación directa entre lipofilia y absorción pasiva.En 1933 R. Collander, midiendo la velocidad de desaparición de diversas sustancias de sus soluciones acuosas en presencia de tejidos vegetales (algas superiores), comprobó que los compuestos más lipófilos penetraban en los tejidos vegetales más rápidamente que los hidrófilos. En 1937, los esposos R. y J. Höber observaron el mismo fenómeno, pero ya trabajando con fragmentos de intestino delgado deanimales de experimentación.

Basándose en estas observaciones y en trabajos originales orientados a este fin, un grupo de investigadores del Hospital Nacional de Bethesda (B.B. Brodie, C. A. M. Hogben, y muchos otros, entre ellos L. S. Schanker, P. A. Shore y D. J. Tocco), en Maryland (USA), desarrollaron en 1959, su teoría del pH-reparto, con la que pretendían explicar los procesos de absorciónpasiva de los fármacos y demás xenobióticos o sustancias exógenas.

De acuerdo con ella, las membranas biológicas absorbentes actuarían como barreras de tipo lipoideo y los procesos de penetración a través de las mismas se regirían por tres reglas básicas:
1. Se absorberían sólo las formas no ionizadas al pH del medio, ya que sólo éstas son lipófilas. Los iones no se absorberían.
2. Lavelocidad de absorción de las formas no ionizadas serían proporcional a su coeficiente de reparto in vitro. El disolvente reproduciría, por así decirlo, la lipofilia de la membrana.
3. Los ácidos se absorberían primordialmente en el estómago (donde estarían no ionizados en su mayor parte), y las bases en el intestino (en donde estarían menos ionizadas que en el estómago). Los ácidos fuertes (pKa 3o inferior) y las bases fuertes (pKa 8 o superior) no se absorberían porque estarían totalmente en el tracto digestivo.


ABSORCIÓN GÁSTRICA: pH y pKa

El razonamiento de B. B. Brodie para la absorción gástrica podría expresarse del siguiente modo:
Los fármacos ácidos, que no se disocian en el medio ácido gástrico, presentarán una tendencia a migrar hacia el plasma por absorción, a amboslados de la membrana, se establece entre las formas no ionizadas, la migración del fármaco del lumen gástrico al plasma continuará de modo que, a la larga, se absorberán por completo.

Por el contrario, los fármacos básicos tenderán a permanecer disociados en el lumen gástrico y su paso al plasma por absorción no será efectivo, a no ser que trate de bases muy débiles y por ello muy pocodisociadas.
La fracción no ionizadas (f) se calcula de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach del siguiente modo:

Para los ácidos: [pic]
pH gástrico=1
Para las bases: [pic]

Según estas ecuaciones, para los fármacos ácidos moderados o débiles, de pK superior a 3, el valor de f al pH gástrico sería siempre superior a 0.99; es decir, prácticamente todoel fármaco estaría no ionizado y en disposición de absorberse. En contrapartida, para los fármacos básicos moderados o fuertes, f tendería a cero; es decir, todo el fármaco estaría ionizado y no disponible para su absorción.

B. B. Brodie y sus colaboradores comprobaron esta hipótesis ligando el estomago de ratas (pH=1), perfundiendo en el mismo fármaco ácidos y básicos de distinto pKa, ydeterminando, al cabo de una hora, el porcentaje de fármacos perdido por absorción respecto a la cantidad inicial. Algunos de los resultados obtenidos se exponen en el cuadro 1.

Como se observa, los fármacos ácidos se absorben todos más o menos de acuerdo con su pKa, excepto los más fuertes (ácido sulfosalicílico, rojo de fenol) que disocian totalmente incluso en el ácido medio gástrico. En lo que...