Terapia genica en enfermedad de Huntington

TERAPIA GENICA EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Propuesta terapéutica


INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Huntington (HD) es un desorden neurodegenerativo que se hereda de forma dominante; está caracterizado por una triada de síntomas, que son: desórdenes del movimiento, manifestaciones en el comportamiento y deterioro cognitivo. La aparición de la enfermedad ocurre entre los 30 y 50 años deedad, y la esperanza de vida de los pacientes es de 15 a 20 años a partir de la fecha de diagnóstico. La incidencia de esta enfermedad entre la población caucásica es de 1 en 100,000 (Handley et al. 2006).
1.1. Origen genético
Este desorden hereditario es causado por el aumento inestable en el número de repeticiones de CAG dentro del exón 1, en el gen IT-15, que se encuentra en el cromosoma 4 (HDCollaborative Research Group, 1993). Este gen codifica una proteína conocida como huntingtina, la cual parece estar involucrada en el metabolismo celular y tráfico de proteínas, aunque su función específica durante el desarrollo normal aún no se conoce por completo. Las personas sanas presentan repeticiones de 7 a 34 trinucleótidos de CAG, y la enfermedad aparece invariablemente cuando se presentanmás de 40 repeticiones; el pronóstico de los individuos que poseen entre 35-39 repeticiones es incierto (Vonsattel and DiFiglia, 1998).
Como se mencionó, el número de repeticiones de CAG es inestable, y se incrementa conforme el paso de las generaciones, especialmente cuando es transmitido por la línea germinal paterna (Telenius et al. 1993). Estudios recientes han demostrado que la expansión enel número de CAGs es bastante común, y que la tasa de mutación podría llegar a ser hasta del 10% (Almqvist et al. 2001). Muchos factores contribuyen a la inestabilidad de CAG, incluyendo el número de repeticiones, las interrupciones dentro de esta región, el sexo y la edad del padre transmisor, además de factores ambientales y otros elementos genéticos (Norremolle et al. 2004).
1.2. SíntomasEntre los síntomas de la enfermedad se encuentran los cambios en la personalidad durante la edad adulta, disfunciones motoras generalizadas y un déficit en la cognición. Por lo general, la enfermedad aparece entre los 30 y los 50 años, aunque un 10% de los pacientes la desarrolla antes de los 20 años de edad, esto es la forma juvenil de la enfermedad, relacionada con la presencia de más de 70repeticiones de CAG. En las etapas tempranas, la enfermedad es asociada a trastornos emocionales, psiquiátricos y cognitivos. Se incluye la pérdida de peso, alteraciones en el comportamiento sexual, y disturbios en el ciclo del sueño. Durante las etapas tardías de la enfermedad se encuentran los signos motores, demencia progresiva, y la discapacidad de los procesos mentales involucrados en lacomprensión, razonamiento, juicio y memoria. Como consecuencia de la demencia y disfunción motora, los pacientes con HD avanzado serán incapaces de caminar, consumirán pocos alimentos, dejarán de hablar eventualmente y serán incapaces de cuidar de si mismos. Las complicaciones que pongan en riesgo la vida serán consecuencia de lesiones debido a caídas, mala nutrición, infecciones, asfixia e inflamación (Batesand Jones, 2002).
1.3. Severidad de la enfermedad
Esta patología se puede clasificar en cinco grados de severidad (0-4), según el sistema establecido por Jean Paul Vonsattel en 1985, que se basa en la degeneración del cuerpo estriado. En el grado 0, cerebros normales y afectados son indistinguibles; sin embargo, existe de un 30-40% de pérdida neuronal en el núcleo caudado, generando los signoscognitivos que preceden a los motores. El grado 1 muestra atrofia, pérdida neuronal, y astrogliosis en la cola y el cuerpo del núcleo caudado. Los grados 2 y 3 se encuentran caracterizados por una grave atrofia progresiva en el cuerpo estriado. El grado 4 incluye los casos más severos de HD con atrofia en el cuerpo estriado y hasta 95% de pérdida neuronal.
1.4. Neuropatología
Las neuronas que...