Terapia inmunosupresora

Los agentes de unión a las inmunofilinas como terapia inmunosupresora

Las terapias inmunosupresoras utilizadas para evitar el rechazo de un órgano transplantado tienen un amplio abanico de posibilidades, entre las que caben destacar: las terapias con glucocorticoides, con anticuerpos policlonales y monoclonales, las terapias con inhibidores de la síntesis de purinas, así como los agentes deunión a las inmunofilinas. La importancia de la interleucina-2 ( IL-2 ), como punto de mira en este tipo de aproximaciones terapéuticas cobra un enorme interés debido a que esta proteína forma parte primordial en la respuesta inmunitaria. Entre las aproximaciones moleculares que tienen como objetivo la IL-2 caben destacar los agentes de unión a las inmunofilinas, los cuales actúan inhibiendo suproducción o inhibiendo la propia molécula, lo que conduce, definitiva y principalmente, al bloqueo de la respuesta proliferativa a numerosos estímulos de los linfocitos T.
Los agentes de unión a las inmunofilinas más utilizados en las terapias inmunosupresoras son: la ciclosporina y el tacrolimús (agentes que inhiben la producción de la IL-2 ), y el sirolimús y un derivado modificado de éste, eleverolimús (agentes que conducen a la inhibición de la propia IL-2 ). A continuación se exponen ciertos aspectos interesantes en cuanto al mecanismo molecular de actuación de estos fármacos inmunosupresores.
La ciclosporina (CSA) es un undecapéptido aminoacídico cíclico de aproximadamente 1,2 kDa de masa molecular, extraído del hongo Tolypocladium inflantum y que desde 1978 está disponible en laclínica. La ciclosporina basa su efecto de acción inmunosupresora, primero, en la unión a un receptor de la inmunofilina intracelular [ciclofilina(CpN)] y, segundo, como parte de un complejo ciclosporina-ciclofilina que inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina (CaN) que normalmente promueve la migración del NF-AT ( nuclear factor of activated T cells ) del citoplasma al núcleo, dondeactivaría la trascripción del gen de la interleucina-2 . De este modo, la ciclosporina actuaría bloqueando el paso de la fase G 0 a G 1 del ciclo celular [Braun WE, Journal of Clinical Apheresis 18:141-152 (2003)] (véase la figura 1).
Figura 1. Mecanismo de acción de la
ciclosporina y el tacrolimús. (Figura
extraída y modificada de Expert Reviews
in Molecular Medicine, 2000, Cambridge
UniversityPress)
El tacrolimús (TAC) es una lactona macrólida derivada del hongo Streptomyces tsukubaensis (masa molecular: 803,5 Da) descubierta en 1984 por Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Su mecanismo de acción se basa en la unión a un grupo de inmunofilinas denominadas proteínas captadoras del tacrolimús (FKBP), que es un receptor intracelular del linfocito T. La formación de un gran complejopentamérico, que comprende FKBP, tacrolimús, calmodulina y calcineurinas A y B, provoca la inhibición de la actividad fosfatasa de la calcineurina. Al igual que ocurre para la ciclosporina, se inhibe el mecanismo de acción de los factores de transcripción que precisan la desfosforilación para el transporte al núcleo de la célula, lo que lleva al bloqueo de la proliferación y el funcionamiento de loslinfocitos T. En definitiva, el tacrolimús actuaría bloqueando el paso de la fase G 0 a G 1 del ciclo celular [McKeon F. Cell 66:823-826 (1991)] (véase la figura 1).
El sirolimús (SRL) es una lactona macrocíclica (masa molecular: 913,6 Da) producida por fermentación de ciertas cepas de Streptomyces hygroscopicus y descubierto en 1975, mientras que el everolimús (ERL) (masa molecular 957,2 Da) seobtiene por modificación química mediante la incorporación estable de la cadena 2-hidroxietil en la posición 40 de la estructura del SRL. El mecanismo molecular de actuación de estos dos fármacos inmunosupresores se basa en la unión con gran afinidad a la misma inmunofilina a la que se une el TAC: la inmunofilina FKBP. El complejo resultante interacciona en los linfocitos T con la proteína mTOR...