Transtornos Relacionados Con Receptores Unidos Con Proteina G

TRASTORNOS RELACIONADOS CON LOS RECEPTORES UNIDOS CON PROTEÍNA G
El genoma humano puede codifica hasta 2000 GPCR distintos. Su importancia en la biología humana se refleja por el hecho de que mas de un tercio de todos los fármacos que requieren prescripción medica actúa como ligando para esta enorme superfamilia de receptores.
La retinitis pigmentosa (RP) es una enfermedad hereditariacaracterizada por degeneración progresiva de la retina, hasta llegar a ceguera. Esta anomalía puede deberse a mutaciones en el gen que codifica la rodopsina, el pigmento visual de los batones. Muchas de estas mutaciones conducen a terminación prematura o plegamiento inadecuado de la proteína y su eliminación de la célula antes de llegar a la membrana plasmática. Otras mutaciones dan lugar a la síntesis deuna molécula de rodopsina que no puede activar su proteína G y, por lo tanto, no puede trasmitir la señal corriente abajo hacia el efector.
La retinitis pigmentosa es consecutiva a una mutación que causa perdida de la función del receptor codificado. Muchas mutaciones que alteran la estructura de las proteína de señalización pueden tener el efecto contario, que produce lo que se conoce como·ganancia de función”. En uno de estos casos se identificaron mutaciones que provocan un tipo de tumor benigno llamado adenoma. A diferencia de las células tiroideas normales que secretan hormona tiroidea solo como reacción a la estimulación de la hormona hipofisaria TSH, las células e estos adenomas tiroideos secretan grandes cantidades de hormona tiroidea sin necesidad del estimulo de la TSH. Elreceptor para TSH de estas células tiene una sustitución de aminoácido que afecta la estructura de la tercera asa intracelular de la proteína. Como resultado de la mutación, el receptor para TSH activa de manera constitutiva una proteína G en su superficie interna, lo que emite una señal continua por la vía que ocasiona no solo la secreción excesiva de hormona tiroidea, sino la proliferación celularexagerada que representa el tumor.
La mutación que causan los adenomas tiroideos no s encuentra en la porción normal de la tiroides del paciente, sino solo en el tejido tumoral, lo que indica que la mutación no se heredo sino que surgió en una de las células de la tiroides que luego prolifero hasta dar lugar al tumor. Una mutación en una célula del cuerpo, como una célula tiroidea, se llama mutaciónsomática, para distinguirla de una mutación heredada que estaría en todas las células del individuo. Las mutaciones somáticas son un factor etiológico principal del cáncer en los seres humanos. Ya se demostró que por lo menos, un virus causante de cáncer codifica una proteína que actúa como GPCR con actividad constitutiva. El agente es un tipo de virus del herpes que provoca sarcoma de Kaposi,en el que se reconocen lesiones cutáneas purpuras, algo frecuente en los pacientes con síndrome de inmunodeficideficiencia adquirida. El genoma del virus codifica un receptor con actividad constitutiva para la interleucina 8, que estimula las vías de señalización que controlan la proliferación celular.
Las mutaciones en los genes que codifican a las subunidades de las proteínas G heterotrimericastambién pueden ocasionar trastornos hereditarios. Esto lo ilustra un informe sobre dos pacientes masculinos que sufren una rara combinación de trastornos endocrinos: pubertad precoz e hiperparatiroidismo. Se encontró pacientes tenían sustitución de un solo aminoácido en una de las isoformas de Gα. La alteración de la secuencia de aminoácidos tuvo dos efectos en la proteína G mutante. Contemperaturas inferiores a la corporal normal, la proteína G mutante se mantenía en estado activo, incluso en ausencia de un ligando unido. En cambio, con temperatura corporal normal, la proteína G mutante se mantenía inactiva, sea en presencia o ausencia del ligando. En condiciones normales, las células endocrinas de los testículos comienzan la producción de testosterona en la pubertad como respuesta a...