Tratamiento de Sindrome de Angelman utilizado en ratones

Déficit dopaminérgicos específicos vía en un modelo de ratón del síndrome de Angelman
Thorfinn T. Riday,1,2 Elyse C. Dankoski,1 Michael C. Krouse,3 Eric W. Fish,3 Paul L. Walsh,4 Ji Eun Han,2 Clyde W. Hodge,1,5 R. Mark Wightman,1,4,6
Benjamin D. Philpot,1,2,6,7 and C.J. Malanga1,3,5,7
Curriculum en Neurobiología de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina delNorte, EE.UU.. 2 Departamento de Biología Celular y Fisiología y 3Servicio de Neurología de la Universidad de Carolina del Norte de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, Carolina del Norte, EE.UU.. 4Departamento de Química, 5Bowles Centro de Estudios sobre el Alcohol, 6UNC Centro de Neurociencia y 7UNC Instituto Carolina para Discapacidades del Desarrollo, Universidad deCarolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina del Norte, EE.UU..
El síndrome de Angelman (AS) es un trastorno del desarrollo neurológico causado por deleciones o mutaciones del alelo E3A ubiquitina ligasa (UBE3A) maternas y se caracteriza por una mínima comunicación verbal, convulsiones y trastornos del movimiento voluntario. Estudios previos han sugerido que sión anormal de ladopamina neurotransmisión puede subyacer algunos de estos déficits, pero ningún tratamiento eficaz que existe actualmente para las características centrales del AS. Un ensayo clínico de levodopa (L-dopa) en la EA está en curso, aunque la lógica subyacente de esta estrategia de tratamiento no ha sido examinado a fondo en modelos preclínicos. Encontramos que los ratones que carecen de modelo Ube3a materna(Ube3am- / p + ratones) presentan déficit de comportamiento que se correlacionaron con ing dopamina anormal señalización. Estos déficits no eran debido a la pérdida de neuronas dopaminérgicas o alteración de la síntesis de dopamina. Damente inespe-, Ube3am- / p + ratones exhiben una mayor liberación de dopamina en la vía mesolímbica mientras que también exhibe una disminución en la liberación dedopamina en la vía nigroestriatal, medido con voltametría cíclica-exploración rápida. Estos hallazgos demuestran los complejos efectos de la pérdida de UBE3A en la señalización de la dopamina en vías motoras subcorticales que puedan informar a los ensayos clínicos en curso de la terapia con L-dopa en pacientes con AS.
Introducción
El síndrome de Angelman (AS) es un trastorno del neurodesarrollocarac- teriza por la discapacidad intelectual, por deterioro profundo lenguaje, convulsiones y una propensión a una disposición feliz (1-3). COMO resultados de pérdida de la función del alelo UBE3A heredado de la madre en el locus 15q11-q13 (4-9). El gen UBE3A codifica un dominio hect E3 ligasa de ubiquitina (UBE3A, también conocido como E6AP) que participan en la degradación de proteínas a travésde la ubiquitina-protea- alguna vía (4, 10). El tratamiento clínico de la EA incluye comúnmente la farmacoterapia para las convulsiones, problemas de comportamiento, y la disfunción del motor (11). Aunque los tratamientos para AS son limitados, un caso de estudio de 2 adultos con AS encontró que la levodopa (DOPA-l) la administración mejoró dramáticamente temblor de reposo y rigidez (12), dandolugar a un ensayo clínico de la L-DOPA en individuos con AS (13) .
Hay pocos estudios publicados que validan la justificación del uso de l-DOPA para tratar rasgos parkinsonianos en AS. COMO se reportaron haber reducido el número de células de dopamina en las sustancia negra pars compacta (SNC) por 7 a 8 meses de edad (14) los ratones que carecen de modelo Ube3a materna (Ube3am- / p + ratones). EnDrosophila, UBE3A se ha demostrado que regulan la GTP ciclohidrolasa I, una enzima esencial en la biosíntesis de dopamina (15). Sin embargo, tle tura se sabe acerca de la función de las vías de la dopamina mesolímbico o nigroestriatales en la RA, que tienen un papel vital en varios de los comportamientos o síntomas motores comúnmente administrados con la farmacoterapia, incluyendo hiperactividad,...