Vía de señalización mediada por RAS y activación del oncogen KRAS
Páginas: 10 (2396 palabras)
Publicado: 31 de marzo de 2014
Vía de señalización mediada por RAS y activación del oncogen KRAS
Ricardo Ramírez Barrantes
La capacidad de las células de responder a perturbaciones del medio externo se encuentra mediada por complejas vías de señalización que comienzan en la superficie celular por intermedio de receptores sensibles a diferentes tipos de ligandos y que continúa con la transducción de la señal y laactivación de estas vías. Esto puede traducirse en: 1) Un cambio en la función de proteínas existentes y/o 2) cambios en la cantidad y tipo de proteínas como respuesta a la activación de factores de transcripción.
RAS es una proteína G monomérica de 21 kd conformada 190 aminoácidos. Posee una estructura altamente conservada con excepción de una secuencia de 25 aminoácidos hipervariables en suextremo C- Terminal y que determina diferentes las isoformas: NRAS, HRAS KRAS4A y KRAS4B. KRAS a su vez posee dos formas debidas al procesamiento alternativo de la región C- Terminal, estas generan diferencias como la forma en que se unen a la membrana plasmática, Kras4a se une a palmitol, mientras que Kras4b lo hace a residuos de lisina (Adjei, 2001).
Es en la región cercana al extremo N-Terminal(1-165) donde se encuentra la estructura común en todas las isoformas, y donde presenta la estructura básica de toda proteínas G (en el caso de proteínas G triméricas, similar a la unidad Gα) (Schubbert et al., 2007). Esta estructura es la que regula el estado activo “on” de la proteína al unirse a GTP, cambiando la conformación de los interruptores (Fig. 1) y uno inactivo “of” unido a GDP.
Elpaso de estado inactivo a activo está mediado por proteínas de intercambio de nucleótido guanina (GNEFS) que al unirse permiten la disociación de GDP y la unión a GTP (Fig. 2). La cantidad de GTP es mayor que la de GDP por lo cual el cambio de molécula es energéticamente favorable (AG < 0) (Schubbert et al., 2007).
En las proteínas G triméricas, su actividad GTPasa la realizan en unos pocossegundos, sin embargo en el caso de proteínas G monoméricas este cambio es más lento pudiendo tardar hasta un minuto. Esta actividad es potenciada por proteínas citosólicas con actividad GTPasa conocidas como GAP, algunas de ellas con p120GAP y Neurofibromina. Este mecanismo regula así la activación e inactivación normal de RAS.
Fig. 1. Estructurade RAS y su unión a GTP por medio de dos secuencias interruptoras mediadas por Glicina y Treonina que se encuentran conservados en la mayora de las proteínas G. (Lodish et al., 2005).
Fig. 2. Activación de Ras mediada por proteínas acopladas GNEFs como SOS y C3G y GAP como p120 GAP. El tiempo de activación de RAS determina a su vez la activación de la vía. (Adjei,2001).
La activación de RAS generalmente es a traves de ligandos unidos a receptores tirosin cinasa (TRK) cuyas señalas más conocidas son el factor de crecimiento epidérmico (EGF), Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) factor de crecimiento Nervioso (NFG) (Lodish et al., 2005). Además RAS puede ser activada por otros receptores comoreceptores asociados a proteína G (GPCR) activados por quimiotaxis, impulsando vías de señalización diferentes, las cuales se integran en las respuestas celulares, por ejemplo la vía clásica de TRK es RAS/MEK/MAPK, mientras que la mediada por GPCR puede activar vía RAS/PI3K/RAC (Merlot et al., 2003), que a su vez es también una vía de TRK. Esto remarca la idea que para una gran variedad de señalesdel medio una célula responde con una cantidad menor de vías pero donde la integración espacio-temporal es esencial para la generación de una respuesta.
Así la familia de proteínas RAS se encuentra asociada a funciones como diferenciación celular, proliferación, reorganización del citoesqueleto, adhesión y motilidad entre otras.
Receptores Tirosin Cinasa
Centraré el estudio en la...
Ricardo Ramírez Barrantes
La capacidad de las células de responder a perturbaciones del medio externo se encuentra mediada por complejas vías de señalización que comienzan en la superficie celular por intermedio de receptores sensibles a diferentes tipos de ligandos y que continúa con la transducción de la señal y laactivación de estas vías. Esto puede traducirse en: 1) Un cambio en la función de proteínas existentes y/o 2) cambios en la cantidad y tipo de proteínas como respuesta a la activación de factores de transcripción.
RAS es una proteína G monomérica de 21 kd conformada 190 aminoácidos. Posee una estructura altamente conservada con excepción de una secuencia de 25 aminoácidos hipervariables en suextremo C- Terminal y que determina diferentes las isoformas: NRAS, HRAS KRAS4A y KRAS4B. KRAS a su vez posee dos formas debidas al procesamiento alternativo de la región C- Terminal, estas generan diferencias como la forma en que se unen a la membrana plasmática, Kras4a se une a palmitol, mientras que Kras4b lo hace a residuos de lisina (Adjei, 2001).
Es en la región cercana al extremo N-Terminal(1-165) donde se encuentra la estructura común en todas las isoformas, y donde presenta la estructura básica de toda proteínas G (en el caso de proteínas G triméricas, similar a la unidad Gα) (Schubbert et al., 2007). Esta estructura es la que regula el estado activo “on” de la proteína al unirse a GTP, cambiando la conformación de los interruptores (Fig. 1) y uno inactivo “of” unido a GDP.
Elpaso de estado inactivo a activo está mediado por proteínas de intercambio de nucleótido guanina (GNEFS) que al unirse permiten la disociación de GDP y la unión a GTP (Fig. 2). La cantidad de GTP es mayor que la de GDP por lo cual el cambio de molécula es energéticamente favorable (AG < 0) (Schubbert et al., 2007).
En las proteínas G triméricas, su actividad GTPasa la realizan en unos pocossegundos, sin embargo en el caso de proteínas G monoméricas este cambio es más lento pudiendo tardar hasta un minuto. Esta actividad es potenciada por proteínas citosólicas con actividad GTPasa conocidas como GAP, algunas de ellas con p120GAP y Neurofibromina. Este mecanismo regula así la activación e inactivación normal de RAS.
Fig. 1. Estructurade RAS y su unión a GTP por medio de dos secuencias interruptoras mediadas por Glicina y Treonina que se encuentran conservados en la mayora de las proteínas G. (Lodish et al., 2005).
Fig. 2. Activación de Ras mediada por proteínas acopladas GNEFs como SOS y C3G y GAP como p120 GAP. El tiempo de activación de RAS determina a su vez la activación de la vía. (Adjei,2001).
La activación de RAS generalmente es a traves de ligandos unidos a receptores tirosin cinasa (TRK) cuyas señalas más conocidas son el factor de crecimiento epidérmico (EGF), Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) factor de crecimiento Nervioso (NFG) (Lodish et al., 2005). Además RAS puede ser activada por otros receptores comoreceptores asociados a proteína G (GPCR) activados por quimiotaxis, impulsando vías de señalización diferentes, las cuales se integran en las respuestas celulares, por ejemplo la vía clásica de TRK es RAS/MEK/MAPK, mientras que la mediada por GPCR puede activar vía RAS/PI3K/RAC (Merlot et al., 2003), que a su vez es también una vía de TRK. Esto remarca la idea que para una gran variedad de señalesdel medio una célula responde con una cantidad menor de vías pero donde la integración espacio-temporal es esencial para la generación de una respuesta.
Así la familia de proteínas RAS se encuentra asociada a funciones como diferenciación celular, proliferación, reorganización del citoesqueleto, adhesión y motilidad entre otras.
Receptores Tirosin Cinasa
Centraré el estudio en la...
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