VARIABILIDAD GENÉTICA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C

VARIABILIDAD GENÉTICA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
María del Carmen Maroto Vela y Federico García García

Departamento y Servicio de Microbiología. Facultad de Medicina y Hospital Universitario San Cecilio. Granada.
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El virus de la hepatitis C (VHC) fue inicialmente reconocido como agente productor de la hepatitis no-A, no-B, y clonadoposteriormente en 1989. Se calcula que un 3% de la población mundial, aproximadamente entre 170 y 200 millones de personas, está infectada, correspondiendo 4 millones a USA y unos 5 millones a Europa. La prevalencia varía según los distintos países, su grado de desarrollo o, incluso, las diferentes zonas y circunstancias sanitarias dentro del mismo país. En España se considera que la población infectada oscilaentre el 1-2%. Alrededor del 80% de los infectados evolucionan a la cronicidad, entre un 10-20% desarrollan una cirrosis en un plazo de unos 20 años y, anualmente, el 2% de los pacientes desarrollan un hepatocarcinoma.
ESTRUCTURA GENÓMICA DEL VHC
Únicamente se comentará algunas de sus características con la finalidad de poder entender claramente el problema de la variabilidad genética. Es unvirus RNA, de polaridad positiva, con un genoma de 9,5 Kb, y un tamaño que oscila entre 55 y 65 nm. Tiene una cápside proteica y una envuelta, y taxonómicamente se encuentra encuadrado en los Flavivirus, aunque hoy día se considera un nuevo género, Hepacivirus. Como luego veremos, presenta una serie de genotipos, subtipos y cuasiespecies.
El genoma (figura 1) contiene un marco abierto de lecturaúnico de, aproximadamente, 3000 aminoácidos, flanqueado por regiones no traducidas altamente conservadas, denominadas 5´ y 3´UTR. De las dos, la región 5´ es la mejor conservada, la que menos varía, con analogías superiores al 98%, y cuya principal función es permitir la unión del ribosoma de las células hospedadoras al RNA vírico en la estructura conocida como IRES (internal ribosome entry sites).Figura 1. Representación esquemática del genoma del VHC.
El marco de lectura presenta dos regiones: una estructural y otra no estructural. La primera es capaz de codificar las proteínas de la cápside (C) y las gp31 y gp70 (E1 y E2) de la envuelta. Entre las regiones E1 y E2 se encuentra la zona denominada HVR1 (hipervariable) que permite al virus su escape del sistema inmunitario y, por lotanto, su capacidad de influencia en la aparición de infecciones persistentes y de fracasos terapéuticos. La segunda región, no estructural, codifica para toda una serie de enzimas con acción proteasa, helicasa, RNA-polimerasa dependiente de RNA, etc. Dentro de esa región, es importante reseñar el papel de NS3 y, sobre todo, NS5 por presentar ésta el sitio de unión a la PKR (protein-kinasa) y lazona ISDR (región determinante de la sensibilidad al interferón), ambas implicadas en los fenómenos de variabilidad y resistencia al tratamiento.
VARIABILIDAD GENÉTICA DEL VHC
De entre los virus de interés en patología humana, el virus de la hepatitis C es uno de los virus con un mayor grado de diversidad genética que se han estudiado hasta el momento. La heterogeneidad genética que presenta puedeser intragenoma, dando lugar a las cuasiespecies víricas, e intergenómica, que da lugar a los genotipos y subtipos.
La elevada cinética de replicación viral y la baja fidelidad de la enzima responsable de la replicación (la RNA polimerasa dependiente de RNA) son los dos principales factores que explican la elevada variabilidad genética de este virus. El virus tiene una vida media de 2,5 h ensangre y existe una alta producción diaria de partículas virales (1012) en los pacientes con infección crónica; la cinética de replicación viral es, por lo tanto, superior incluso a la del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En segundo lugar, la enzima que se encarga de la replicación tiene una tasa de error aproximada de 10-4. Desgraciadamente no existen modelos experimentales para el...