Vias de metabolismo para Farmacos

Las vías de metabolismo de las drogas se clasifican farmacológicamente en reacciones de fase 1(oxidación, reducción e hidrólisis) y reacciones de conjugación o de fase 2(acetilación, glucoronidación y metilación).
Una vez administrada una droga, esta se absorbe y se transporta a su sitio de acción, donde interactúa con enzimas y receptores, se metaboliza y posteriormente es excretada. La uniónenzima-receptor tiene varias expresiones metabólicas que pueden traducirse clínicamente en personas con pobre, intermedia, rápida y ultrarrápida capacidad para metabolizar drogas.
CITOCROMO P-450
El cuerpo humano tiene un sistema enzimático complejo hasta hace poco denominado citocromo p450 (CYP450), constituido por varias familias de citocromo, localizados en el retículo endoplasmático detodas las células, aunque en mayor concentración en las del hígado y en el borde en cepillo de la pared intestinal, donde también se localiza una proteína transportadora de membrana conocida como glicoproteína p(PGP), encargadas del acarreo de las moléculas lipofílicas a través de los enterocitos lo cual tiene importancia en la farmacogenómica debido a que múltiples droga son lipofílicas.
Las encimasdel CYP450 son las más importantes en la biosíntesis y degradación de compuestos endógenos como esteroides, lípidos y vitaminas; también metabolizan muchos químicos presentes en la dieta y el microambiente y reduce o alteran la actividad farmacológica de muchas drogas, facilitando o impidiendo su eliminación.
CYP450, N-Acetil Transferasas, Tiopurin-Metil-Transferasas.


ENZIMASMETABOLIZADORAS
GEN
FENOTIPO
GEN X INTERACCION FARMACO
APOE
Ciertos polimorfismos aumentan el riesgo de Alzheimer, Hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares.
Polimorfismos E3, favorece mas la acción de inhibidores de la colinesterasa que polimorfismos E4
CYP2A6
Metaboliza nicotina a cotinina
Gen heterocigoto se asocia con mayor consumo de tabaco y mejor respuesta a inhibidores de nicotina
CYP2B6Metaboliza el bupropión en hidroxibupropión, nicotina en cotinina y es inducido por nicotina
Afecta el tratamiento con bupropion para dejar de fumar
CYP2D6
Participa en el metabolismo oxidativo de más de 100 drogas como fluoxetina, paroxetina, clozapina, haloperidol, amiodarona, timolol y codeína.
Metabolizadores ultrarrápidos no logran efectos terapéuticos con dosis estándar,Metabolizadores lentos tienen mayor riesgo de reacciones adversas a dosis estándar.
CYP2C9
Participa en el metabolismo oxidativos de más de 60 fármacos, como tolbutamida, diazepam, warfarina e ibuprofén, en el tratamiento de diabetes, artritis y enfermedades cardiovascular.
Polimorfismos con actividad reducida aumentan el riesgo de toxicidad y efectos adversos.
CYP2C19
Participa en el metabolismooxidativo de más de 50 fármacos incluyendo difenilhidantoina, Omeprazol, citalopram, proguanil y diazepam.
Metabolizadores lentos experimentan mayor toxicidad y efectos adversos debido a una ventana terapéutica más estrecha.
N-ACETILTRANSFERASA
Participa en la acetilación de más de 15 fármacos como isoniacida, procainamida, sulfonamidas e hidralazinas.
Ciertos polimorfismos tanto en humanos como enMycobacterium tuberculi afectan la eficacia de isoniacida y favorecen su resistencia.
TIOPURIN METILTRANSFERASA
Metila más de 10 fármacos incluyendo 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y Aziotropina.
Mayor riesgo de toxicidad hepática en Metabolizadores lentos.
Metabolizador lento o pobre: posee 1 copia de variantes alelicas, ya que las variantes alelicas codifican CYP450 sin actividad o conactividad reducida.
Metabolizador normal o intermedio: recibe 2 copias de alelos. Los polimorfismos ocurren cuando una variante alelica reemplaza a 1 o a los 2 alelos.
Metabolizador rápido o ultrarrápido: tienen múltiples copias de alelos a los que se traduce en un exceso de actividad enzimática.
En los humanos se han identificado 57 genes que regulan al CYP450 con 10 isoformas responsables del...