xenobioticos

METABOLISMO DE XENOBIOTICOS

Robert. K. Murray, MD, PhD

Cada vez más el ser humano esta sujeto a la exposición de diversas sustancias químicas extrañas (xenobióticos), sean medicamentos, aditivos en alimentos o contaminantes ambientales, etc. La situación se resume de manera adecuada en [a siguiente cita de
Rachel Carson: "Tan cruda como un ama, como la lanza del hombre de las cavernas, laartillería química ha sido lanzada contra las estructuras vitales". El conocimiento de la forma en que se manejan los xenobióticos a nivel celular es un aspecto importante en el aprendizaje de cómo enfrentar el ataque químico. Conocer el metabolismo de xenobióticos es básico para una comprensión racional de la farmacología y la terapéutica, farmacéutica, toxicología, investigación del cáncer ytoxicomanía. En todas estas áreas se estudia la administración de xenobióticos o la exposición a ellos.

EL SER HUMANO ENCUENTRA NUMEROSOS XENOBIÓTICOS QUE DEBEN METABOLIZARSE PARA SER EXCRETADOS
Un xenobiótico (del griego, xenos, extraño) es un compuesto ajeno al cuerpo. Las principales clases de xenobióticos de importancia médica son los fármacos, carcinógenos químicos y varios compuestos quehan llegado a nuestro ambiente de una y otra manera,
como bifenilos policlorados (PCB) y ciertos insecticidas. Existen mas de 200 000 compuestos químicos ambientales fabricados por el ser humano. Gran parte de estos compuestos esta sujeto a metabolismo (alteración química) en el cuerpo humano. siendo el hígado el órgano principal en que esto ocurre; en ocasiones, un xenobiótico puede excretarsesin cambio. Cerca de 30 enzimas catalizan las reacciones que participan en
el metabolismo de los xenobióticos; sin embargo, en este capítulo se incluye solo un grupo selecto. El metabolismo de xenobióticos puede dividirse en dos fases. En la fase 1, la reacción más común es una hidroxilación, catalizada por miembros de una clase de enzimas denominadas monooxigenasas o citocromo P450. Lahidroxilación puede terminar la acción de un fármaco, aunque éste no es siempre el caso. Además de la hidroxilacion, esta enzima cataliza una variedad asombrosamente amplia de reacciones, inclusive las que implican desanimación, deshalogenación, desulfuración, epoxidación, peroxigenación y reducción. También se presentan en la fase 1 reacciones que implican
hidrolisis (por ejemplo, catalizadas poresterasas) y algunas otras reacciones catalizadas por no-P450. En la fase 2, los compuestos hidroxilados u otros producidos en la fase 1 se convierten por acción de enzimas específicas a varios metabolitos polares por conjugación con ácido glucurónico, sulfato, acetato, glutatión o ciertos aminoácidos o por metilación. El prop6sito global de las dos fases del metabolismo de xenobióticos es incrementar susolubilidad en agua (polaridad) y así facilitar su excreción del cuerpo. Los xenobióticos muy hidrófobos persistirían en el tejido adiposo casi de manera indefinida si no se convirtieran a formas más polares. En ciertos casos, las reacciones rnetab6lica.s de la fase 1 convierten xenobióticos inactivos a compuestos biológicamente activos. En este caso, Ios xenobióticos originales se denominan "profármacos" o "procarcinógenos". En
otros ejemplos, reacciones fase 1 adicionales (como reacciones de hidroxilación ulteriores) convierten los compuestos activos a otros menos reactivos o a formas inactivas, antes de la conjugación. Aún en otros casos, son las propias reacciones de conjugación las que convierten los productos activos de las reacciones de fase 1 a especies menos activas o inactivas,que a continuación se excretan en la orina o bilis. En muy pocos casos, la conjugación puede de hecho incrementar la actividad biológica de un xenobiótico.
El término "destoxificación" se usa en ocasiones para referirse a muchas de las reacciones que ocurren en el metabolismo de xenobióticos. Sin embargo, no es siempre un término apropiado debido a que, como se describió, en algunos casos...