CAP 1
Páginas: 19 (4551 palabras)
Publicado: 18 de agosto de 2015
CAP 1 – RESUMEN
Forma del fármaco
La forma de una molécula del fármaco debe ser tal que permita la unión con su sitio receptor mediante los enlaces descritos. Lo ideal es que la forma del compuesto sea complementaria a la del sitio receptor de la misma forma que una llave es complementaria de una cerradura.
Además, el fenómeno de quiralidad (estereoisomerismo) es tan frecuente en la biologíaque más de la mitad de todos los fármacos útiles corresponde a moléculas quirales, es decir, que pueden existir como pares enantioméricos. Los fármacos con dos centros asimétricos poseen cuatro diastereómeros, como la efedrina, un fármaco simpaticomimético.
En la mayor parte de los casos, uno de estos enantiómeros es mucho más potente que su enantiómero, que es su imagen en espejo, ya que tiene unmejor ajuste a la molécula receptora. Si se imagina al sitio receptor como un guante en el que la molécula farmacológica debe entrar para ejercer su efecto, está claro que un fármaco
“orientado a la izquierda” es más efectivo para unirse con un receptor izquierdo que su enantiómero “orientado a la derecha”.
El enantiómero más activo en un tipo de receptor puede no ser más activo en otro tipo dereceptor, por ejemplo, un tipo que ejerciera una acción diversa. Por ejemplo, el carvedilol, un compuesto que interactúa con los adrenorreceptores, posee un solo centro quiral y por tanto dos enantiómeros (fig. 1-2, cuadro 1-1). Uno de estos enantiómeros, el isómero (S)(−), es un potente bloqueador del receptor β. El isómero (R)(+) es 100 veces más débil en el receptor β. Sin embargo, los isómerostienen potencia casi equivalente como bloqueadores del receptor α. La cetamina es un anestésico intravenoso.
El enantiómero (+) es un anestésico más potente y menos tóxico que el enantiómero (−). Lamentablemente, el fármaco aún se utiliza como mezcla racémica.
Por último, dado que las enzimas casi siempre son estereoselectivas, muchas veces uno de los enantiómeros del fármaco es más susceptibleque el otro a las enzimas que lo metabolizan. Como resultado, la duración de la actividad de un enantiómero puede ser muy distinta a la del otro. De igual manera, los transportadores del fármaco pueden ser estereoselectivos. Infortunadamente, la mayoría de los estudios de eficacia clínica y eliminación farmacológica en seres humanos se ha realizado con mezclas racémicas de compuestos y no con losenantiómeros separados.
Hoy en día, sólo un pequeño porcentaje de los fármacos quirales empleados en la clínica se comercializa como el isómero activo; el resto está disponible sólo en la forma de mezclas racémicas. Como resultado de las dosis farmacológicas que reciben muchos pacientes, 50% o más tiene menor o nula actividad, o bien efecto tóxico. Algunos fármacos ya están disponibles como mezclaracémica y también en forma de isómero puro. Por desgracia, la esperanza de que la administración del enantiómero activo puro reduzca los efectos adversos en comparación con los producidos con la formulación racémica no se ha confirmado. No obstante, existe un interés creciente, tanto en el medio científico como en el regulatorio, para que más fármacos quirales estén disponibles en la forma delenantiómero activo.
Diseño racional de los fármacos
El diseño racional de los fármacos supone la capacidad para predecir la estructura molecular apropiada de un fármaco con base en la información sobre su receptor biológico. Hasta fecha reciente, ningún receptor se conocía lo suficiente para posibilitar tal diseño farmacológico. En su lugar, los fármacos se desarrollaron mediante pruebasaleatorias de sustancias o a través de la modificación de fármacos con un efecto ya conocido (cap. 5). Pese a ello, la caracterización de muchos receptores durante los últimos 30 años ha cambiado esta situación. Hoy en día, unos cuantos fármacos de uso actual se desarrollaron mediante diseño molecular con base en el conocimiento de la estructura tridimensional del sitio receptor. Ya se cuenta con...
Forma del fármaco
La forma de una molécula del fármaco debe ser tal que permita la unión con su sitio receptor mediante los enlaces descritos. Lo ideal es que la forma del compuesto sea complementaria a la del sitio receptor de la misma forma que una llave es complementaria de una cerradura.
Además, el fenómeno de quiralidad (estereoisomerismo) es tan frecuente en la biologíaque más de la mitad de todos los fármacos útiles corresponde a moléculas quirales, es decir, que pueden existir como pares enantioméricos. Los fármacos con dos centros asimétricos poseen cuatro diastereómeros, como la efedrina, un fármaco simpaticomimético.
En la mayor parte de los casos, uno de estos enantiómeros es mucho más potente que su enantiómero, que es su imagen en espejo, ya que tiene unmejor ajuste a la molécula receptora. Si se imagina al sitio receptor como un guante en el que la molécula farmacológica debe entrar para ejercer su efecto, está claro que un fármaco
“orientado a la izquierda” es más efectivo para unirse con un receptor izquierdo que su enantiómero “orientado a la derecha”.
El enantiómero más activo en un tipo de receptor puede no ser más activo en otro tipo dereceptor, por ejemplo, un tipo que ejerciera una acción diversa. Por ejemplo, el carvedilol, un compuesto que interactúa con los adrenorreceptores, posee un solo centro quiral y por tanto dos enantiómeros (fig. 1-2, cuadro 1-1). Uno de estos enantiómeros, el isómero (S)(−), es un potente bloqueador del receptor β. El isómero (R)(+) es 100 veces más débil en el receptor β. Sin embargo, los isómerostienen potencia casi equivalente como bloqueadores del receptor α. La cetamina es un anestésico intravenoso.
El enantiómero (+) es un anestésico más potente y menos tóxico que el enantiómero (−). Lamentablemente, el fármaco aún se utiliza como mezcla racémica.
Por último, dado que las enzimas casi siempre son estereoselectivas, muchas veces uno de los enantiómeros del fármaco es más susceptibleque el otro a las enzimas que lo metabolizan. Como resultado, la duración de la actividad de un enantiómero puede ser muy distinta a la del otro. De igual manera, los transportadores del fármaco pueden ser estereoselectivos. Infortunadamente, la mayoría de los estudios de eficacia clínica y eliminación farmacológica en seres humanos se ha realizado con mezclas racémicas de compuestos y no con losenantiómeros separados.
Hoy en día, sólo un pequeño porcentaje de los fármacos quirales empleados en la clínica se comercializa como el isómero activo; el resto está disponible sólo en la forma de mezclas racémicas. Como resultado de las dosis farmacológicas que reciben muchos pacientes, 50% o más tiene menor o nula actividad, o bien efecto tóxico. Algunos fármacos ya están disponibles como mezclaracémica y también en forma de isómero puro. Por desgracia, la esperanza de que la administración del enantiómero activo puro reduzca los efectos adversos en comparación con los producidos con la formulación racémica no se ha confirmado. No obstante, existe un interés creciente, tanto en el medio científico como en el regulatorio, para que más fármacos quirales estén disponibles en la forma delenantiómero activo.
Diseño racional de los fármacos
El diseño racional de los fármacos supone la capacidad para predecir la estructura molecular apropiada de un fármaco con base en la información sobre su receptor biológico. Hasta fecha reciente, ningún receptor se conocía lo suficiente para posibilitar tal diseño farmacológico. En su lugar, los fármacos se desarrollaron mediante pruebasaleatorias de sustancias o a través de la modificación de fármacos con un efecto ya conocido (cap. 5). Pese a ello, la caracterización de muchos receptores durante los últimos 30 años ha cambiado esta situación. Hoy en día, unos cuantos fármacos de uso actual se desarrollaron mediante diseño molecular con base en el conocimiento de la estructura tridimensional del sitio receptor. Ya se cuenta con...
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