Deficiencia de G6FD

Deficiencia de Glucosa 6-Fosfato deshidrogenasa

La deficiencia de Glucosa 6-Fosfato deshidrogenasa (G6FD) es un desorden hereditario ligado al cromosoma X, en el cual la disminución de la actividad de esta enzima puede ocasionar una anemia hemolítica. El gen de la G6FD se localiza en el cromosoma X y muestra un patrón característico ligado al cromosoma X. Los hombres pueden ser hemicigotosnormales (tienen el alelo normal) o hemicigotos anomales (tienen el alelo variante). La mujeres pueden ser homocigotas normales (ambos alelos normales), homocigota deficiente (ambos alelos anormales) o heterocigota (un alelo normal y uno anormal). Las mujeres heterocigotas pueden tener valores normales o deficientes de esta enzima. Esta enfermedad se clasifica como recesiva ligada al cromosoma X,pero ya que las mujeres heterocigotas poseen cantidades disminuidas de esta enzima es desde el punto de vista bioquímico codominante. Incluso algunas podrían llegar a tener crisis hemolíticas dependiendo de la actividad de la G6FD de sus eritrocitos. Las mujeres heterocigotas tienen dos poblaciones de células de G6FD por inactivación del cromosoma X, lo que significa que la mitad de las células sondeficientes en G6FD. Dicha inactivación es al azar, por lo que los eritrocitos pueden ser deficientes de G6FD o no.
El locus de la G6FD tiene el grado de variabilidad más grande de todo el genoma humano, la anomalía es estructural y dichos cambios en la estructura primaria producen deficiencia de G6FD, ya sea por disminución de su estabilidad in vivo o por compromiso de sus funcionesenzimáticas, o posiblemente por ambos mecanismos dependiendo de cada variante. La G6FD normal se denomina G6FD-B. Algunas variantes no se asocian con una disminución importante de la actividad del enzima. Una frecuente es la G6FD-A+ (Asn Asp, aminoácido 126) que es clínicamente normal y se encuentra con mayor frecuencia en personas de ascendencia africana. Existen tres mutaciones clínicamente deficientesque son mutaciones de G6FD-A y se llaman G6FD-A-. Estos tienen la mutación de la G6FD más la sustitución adicional de un aminoácido y son prototipo de la clase III. Todas las otras variantes se designan con nombres geográficos.
La G6FD del Mediterráneo (G6FD-Med) es la variante más frecuente en las personas de raza blanca, en ella la G6FD se sintetiza en cantidades inferiores a lo normal y esinestable por lo que casi no es posible detectar su actividad. Los pacientes son prototipo de la clase II. La variante Mahidol tiene una alta incidencia en las poblaciones de Tailandia y Vietnam, mientras que la Cantón es frecuente en los chinos y personas originarias del sudeste asiático.
Fisiopatología
La G6FD es el único instrumento para generar NADPH y su ausencia en el eritrocito lo haceparticularmente vulnerable al daño por oxidación. La G6FD reduce al NADP mientras oxida la glucosa-6-fosfato. Regula la velocidad de reducción del NADP, que repone el glutatión reducido a través de la trasferencia de H+ por la glutatión reductasa. Los eritrocitos con actividad normal de G6FD pueden destoxificar los compuestos oxidantes y proteger la hemoglobina. En los pacientes con actividaddeficiente de esta enzima la exposición del eritrocito provoca la oxidación de los tioles de membrana con varias consecuencias, la más evidente es la aparición de los cuerpos Heinz junto a anomalías estructurales del citoesqueleto. La formación de los cuerpos de Heinz es muy probable que se dé cuando se superen las barreras antioxidantes dependientes de NADFH y el glutatión se oxide. Esto produce cambiosconformacionales en la molécula de hemoglobina exponiendo los tioles internos también a la oxidación. Con el aumento intracelular sostenido de radicales libres, la hemoglobina se altera lo suficiente como para que su solubilidad se reduzca y los agregados de hemocromos insolubles precipiten como cuerpos de Heinz. Estos son eliminados por los macrófagos del bazo lo que produce los llamados...