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Nació el 6 de marzo de 1475 en Caprese, cerca de Arezzo. Hijo de Ludovico Buonarroti, oficial florentino al servicio de la familia Medici, que colocó a su hijo cuando contaba 13 años de edad en el taller del pintorDomenico Ghirlandaio. Dos años más tarde se sintió atraído por la escultura en el jardín de San Marcos, lugar al que acudía con frecuencia para estudiar las estatuas antiguas de lacolección de los Medici. 

Conoció a los Medici más jóvenes, dos de los cuales llegaron a ser papas (León X y Clemente VII); y también a humanistas como Marsilio Ficino y a poetas como Angelo Poliziano. Con 16 años, ya había realizado al menos dos esculturas en relieve, el Combate de los lapitas y los centauros y la Virgen de la Escalera (ambas fechadas en 1489-1492, Casa Buonarroti, Florencia). Sumecenas, Lorenzo el Magnífico, murió en 1492; dos años después abandonó Florencia. Durante una temporada se estableció enBolonia, donde esculpió entre 1494 y 1495 tres estatuas de mármol para el Arca de Santo Domingo en la iglesia del mismo nombre. Después, viajó a Roma, donde estudió las ruinas y estatuas de la antigüedad clásica que por entonces se estaban descubriendo. 

Realizó su primeraescultura a gran escala, el monumental Baco (1496-1498, Museo del Barguello, Florencia) y talló la Piedad del Vaticano con veintitrés años. En esa misma época esculpió también la Pietà (1498-1500) para San Pedro del Vaticano, que aún se conserva en su emplazamiento original y es la única obra en la que aparece su firma. Su estilo de juventud viene marcado por la gigantesca (4,34 metros) esculturaen mármol del David (Academia, Florencia), realizada entre 1501 y 1504, tras su regreso a Florencia. 

Paralelamente a su trabajo como escultor, tuvo la oportunidad de demostrar su pericia como pintor al encomendársele un fresco para el Salón de los Quinientos del Palazzo Vecchio, la Batalla de Cascina, frente a otro encargado a Leonardo da Vinci sobre la Batalla de Anghiari. Ninguno de los dosartistas llevó a cabo su cometido sólo se realizó un dibujo preparatorio sobre cartón a escala natural. En 1505 interrumpió su trabajo en Florencia al ser llamado a Roma por el papa Julio II para realizar dos encargos. El más importante de ellos fue la decoración al fresco de la bóveda de la Capilla Sixtina, que le tuvo ocupado entre 1508 y 1512, 24 años antes de comenzar, en 1536, el Juicio Final.Pintando en una posición forzada, acostado de espaldas al suelo sobre un elevado andamiaje, plasmó algunas de las más exquisitas imágenes de toda la historia del arte. Sobre la bóveda de la capilla desarrolló nueve escenas del Libro del Génesis, comenzando por la Separación de la luz y las tinieblas y prosiguiendo con Creación del Sol y la Luna, Creación de los árboles y de las plantas,la Creación de Adán, Creación de Eva, El pecado original, El sacrificio de Noé, El Diluvio Universal y por último La embriaguez de Noé. Enmarcando estas escenas principales que recorren longitudinalmente todo el cuerpo central de la bóveda, se alternan imágenes de profetas y sibilas sobre tronos de mármol, junto con otros temas del Antiguo Testamento y los antepasados de Cristo. 

Con anterioridad a labóveda de la Sixtina, en 1505, recibió el encargo del papa Julio II de realizar su tumba. Pensada para ser emplazada en la nueva Basílica de San Pedro, inició con gran entusiasmo este nuevo desafío que incluía la talla de más de 40 figuras, pasando varios meses en las canteras de Carrara para obtener el mármol necesario. Pudo terminar algunas de sus mejores esculturas con destino a la tumba de JulioII, entre las que destaca el Moisés (c. 1515), figura central hoy conservado en la Iglesia de San Pedro in Vinculis, Roma. 

Como arquitecto no comenzó hasta 1519, cuando diseñó la fachada (no realizada) de la Iglesia de San Lorenzo en Florencia, ciudad a la que había regresado tras su estancia en Roma. Durante la década de 1520 diseñó también la Biblioteca Laurenciana, anexa a la citada...