diabetes mellitus

DIABETES MELLITUS TIPO 1  
La DM1 es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la infancia. Se han asociado varias regiones cromosómicas y genes con la DM1, que influyen en la susceptibilidad y resistencia e indican que en la mayoría de los casos se trata de una enfermedad poligénica.
Genes de riesgo más establecidos
La mayoría de los genes asociados con la DM1 afectan a laregulación de la tolerancia inmunológica, al carácter de dicha respuesta, a los mecanismos de defensa de las células beta o a la producción de citocinas y monocinas. La principal región genómica asociada con el riesgo de DM1 y de otras enfermedades autoinmunes es el complejo mayor de histocompatibilidad (major compatibility complex, MHC) que incluye a los genes que codifican el antígeno leucocitario humano(human leucocyte antigen, HLA), crucial para la presentación de antígenos. Otros genes relevantes implicados en la DM1 (odds ratios [OR] en el rango de 1,15-1,3) son el INS, el gen del antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico (cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA4) y el gen de la protein tirosín fosfatasa no-receptor tipo 22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22, PTPN22).Actualmente, se conocen más de 50 regiones no-HLA que afectan al riesgo genético de la DM1. Algunas regiones contienen genes candidatos previamente desconocidos, otras contienen genes cuya función se desconoce o no contienen genes sino que tienen un efecto regulador. Últimamente, asistimos a una «explosión» de genes de riesgo descubiertos gracias a las nuevas tecnologías de genotipado, lasherramientas bioinformáticas, los estudios de asociación del genoma completo (genome-wide association studies, GWAS) y el análisis combinado de redes de genes y variaciones de secuencias de ADN, lo que permite la realización de múltiples comparaciones y el análisis de efectos complejos, como interacciones entre genes y entre genes y medioambiente9.
Complejo mayor de histocompatibilidad 
La región delHLA, situada en el cromosoma 6p21,3, una región de 3,5 Mb con >200 genes, es la región más establecida de riesgo de DM1 (IDDM1). El HLA I contiene HLA-A, HLA-B y HLA-C; el HLA II contiene HLA-DR (DRA, DRB), HLA-DQ (DQA, DQB) y HLA-DP (DPA, DPB), y el HLA III, localizado entre el I y el II, incluye a los genes del complemento C2, C4, Bf, genes de proteínas de choque térmico (HSP70), genes del factor denecrosis tumoral (TNF), 21-hidroxilasa (21-OH) y muchos más (figura 1)10.
Los HLA de clase II son responsables de hasta un 50% del riesgo genético de la DM1, sobre todo DR y DQ, aunque, debido al alto desequilibrio de ligamiento en la región (ciertos alelos DR y DQ tienden a heredarse juntos), resulta difícil determinar el o los genes responsables del riesgo. Los haplotipos formados por DRB1*0401,*0402 o *0405 y DQB1*0301 (DR4-DQ8) se asocian con el riesgo más alto de DM1, seguidos por DRB1*0301 DQB1*0200 (DR3-DQ2) y DRB1*0404 DQB1*0302. El riesgo depende de la combinación de DR3 y DR4 en el genotipo y >95% de los sujetos con DM1 son positivos para HLA DR3 y/o DR4. La categoría de los haplotipos «neutros» incluye DRB1*0800 DQB1*0402, DRB1*0901 DQB1*0303 (DR9) y DRB1*0100 DQB1*0501 (DR1),y los haplotipos protectores incluyen DRB1*1400 DQB1*0503 y DRB1*1500 DQB1*0602 (DR2)11.
Los HLA de clase II no explican toda la asociación del MHC con la DM1. Algunos aspectos clínicos, como la edad del inicio de la DM1 y la tasa de destrucción de las células beta, se ven especialmente influidos por los HLA de clase I (A, B y C). Además, se supone que existen varios loci, todavía noclasificados, dentro o cerca del complejo HLA, que también modulan el riesgo de la DM1.
Genes fuera del complejo mayor de histocompatibilidad
El gen de la insulina (INS), localizado en el cromosoma 11p15,5 (IDDM2), se expresa en las células beta y en el timo humano. Estudios recientes confirman que la insulina es una diana principal de las células T autorreactivas en personas con DM1. La susceptibilidad...