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Mecanismo de la Hidrólisis de Acetilcolinesterasa
Los numerosos estudios de la ACh se han traducido en la purificación y la secuencia de aminoácidos y enzimas a partir de varias fuentes, así como la descripción de su estructura cuaternaria en estudios modelados de rayos X y cristalografía molecular. Para comprender el modo de acción de la ACh, es necesario examinar como la hidrolisis AChcataliza de acetilcolina. Esta hidrólisis enzimática controla a dos mecanismos químicos paralelos, para la hidrólisis de los esteres. El primer mecanismo es la hidrólisis catalizada por acido, mientras que el paso inicial consiste en la protonación del oxigeno carbonilico. El estado de transición esta formado por el ataque de una molecula de agua en el atomo carbonilico electrofilico. El colapso delestado de transición permite acido carboxílico y alcohol (fig.12.11). El segundo mecanismo implica la hidrólisis por bases, ataque nucleofilico del anion hidróxido sobre el carbono electrofilico del carbonilo (fig.12.12)

Ambos mecanismos para la hidrólisis del ester se proponen a participar en el mecanismo para la hidrólisis de ACh catalizada de acetilcolina. Fig.12.13 es una ilustraciónesquematica de la unión de acetilcolina a los sitios catalíticos (activo) de la ACh, que consiste en un sitio de enlace de estes y un sitio de unión anionico. Esta cifra refleja la unión del nitrógeno cuaternario de la acetilcolina a un area que ha sido descrita como sitio anionico en la enzima. Originalmente, este sitio anionico propone contribuir el grupo carboxilato libre de un residuo de glutamato.Concurrentes evidencias usando mutagenesis selectiva, sugiere que en lugar de un enlace ionico entre el nitrógeno cuaternario y el sitio anionico, existe una interaccion pi-cationica entre el nitrógeno cuaternario y los anillos aromaticos del triptófano y de la enzima fenilalanina. En la figura 12.13, hay una protonación del oxigeno del carbonilo por un proton de imidazol de un residuo de histidina yel ataque nucleofilico sobre el carbono parcial positivo del grupo carbonilo por el grupo hidroxilo de un residuo de serina. El resto del mecanismo de hidrólisis se describe en la figura 12.14: la transición del estado B es inestable y se colapsa para formar la colina y el acetilado ACh (C), esta forma de la enzima se conoce como enzima acetilada. Mientras que la enzima acetilada no puede enlazara otra molecula de acetilcolina, la enzima se encuentra en un estado inactivo. La enzima acetilada sufre una hidrólisis rápida para regenerar la forma original y activa de la ACh y una molécula de ácido acético.
El paso después en el mecanismo –la regeneración de la actividad de la enzima- es importante en el desarrollo de AChs. Si la enzima llega a ser acetilada por un grupo funcional (ej.Carbamil o fosfato) la hidrólisis es mas estable que un ester carboxilato, la enzima sigue siendo inactiva por un largo periodo de tiempo. La aplicación de este principio químico con respecto a la velocidad de hidrólisis, llevó al descubrimiento y diseño de dos clases AChs, los inhibitorios reversibles y los inhibitorios irreversibles.

Inhibidores Reversibles de Acetilcolinesterasa
Mecanismo deAcción: AChs reversibles son aquellos componentes que sus sustratos reaccionan con ACh formando una enzima acilada, es mas estable que la enzima acetilada pero todavía capaces de someterse a regeneración hidrolitica, o que enlazarce a ACh con mayor afinidad que acetilcolina pero no reacciona con la enzima como un sustrato. Inhibidores de tantos tipos pueden encontrar aplicación clínica. Aquellosque acilan ACh incluye los arilos carbamatos, tales como esteres de acido carbamico y fenoles (ej. Fisostigmina). Carbamatos alquílicos (esteres de acido carbamico y alcoholes), tales como carbacol y betanecol, tanto de que su estructura esta relacionada a acetilcolina, también son subestructuras para inhibir competitivamente ACh, por que ellas son hidrolizadas poco a poco por Ach. Por razones...