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VIA DE SEÑALIZACION DE LOS TLRLa activación de la vía de señales de transducción por los TLRs da lugar a lainducción de varios genes que funcionan en la defensa del hospedero,incluyendo citoquinas inflamatorias, quimiocinas, MHC y moléculascoestimuladoras. Los TLR de los mamíferos inducen multiples moléculasefectoras como: sintasa de oxido nítrico y péptidos antimicrobianos q puedematardirectamente al patógeno.
TLRs y IL-1Rs tienen dominios TIR para activar a las quinasas de NF-kB y MAP(proteína activadora de mitosis) e inducen genes.
Vía de señalización de los TRL puede dividirse en dos: compartida y laespecifica.La via compartida es inducida por todos los TLRs así como por los IL-1Rs.
La via especifica es activada por algunos TLR y puede explicar las diferencias enlaseñalización entre TLR y IL-1R.
VIA COMPARTIDA: 4 componentes
1.Adaptador de proteínas MyD88
2.Adaptador de proteínas TOLLIP ( proteína que interactúa con Toll)
3.Protein quinasa (IRAK – kinasa asociada a IL-1R)
4.Adaptador TRAF6 ( receptor factor 6 asociado a TNF)
MyD88 : contiene dos dominios: dominio amino terminal letal y otro carboxiterminal TIR. El dominio TIR del MyD88 esta asociado con el TIR delTLR y de IL-1R. el dominio amino terminal letal interactúa con el dominio amino terminalletal del IRAK y recluta al IRAK para formar el complejo.
TOLLIP: puede asociarse con IRAK y con el dominio TIR del TLR, también reclutar al IRAK para formar el complejo pero con cinética diferente a la delMyD88. El TOLLIP no tiene dominio TIR pero tiene dominios C2 que se sabe que en otras proteínasinteractúa con la membrana de los lípidos.
IRAK se autofosforila para la formación del complejo y de esta manera se asocia con TRAF6. TRAF6 induce la activación de TAK1 (kinasa de activación del TGF-b) (TGF-b=factor de crecimiento transformante) y MKK6 (kinasa kinasa 6 MAP) (MAP =proteína activación mitosis), las cuales activaran a NF-Kb, JNK( kinasa c-Jun N-terminal)y p38 MAP kinasa respectivamente.
Laseñalización dependiente de MyD88, el TLR2 la via de este incluya a la PKB(protein quinasa B). El dominio citoplasmático de TLR2 interactúa con la familia GTPasa RHO, RAC1 y PI3K ( fosfatidilinositol quinasa 3). En la señalización de TLR2, PKB fosforila al NF-kB que es requerido para la actividad de transactivacion.
Los TLR y sus funciones en la inmunidad innata se descubrieronapenas hace poco,aunque las principales vías de transducción de señales usadas por estos receptores ya se habían dilucidado.
Aquí se examina una de tales vías (fi g. 3-14) usada por varios TLR, la cual puede servir como ejemplo de las vías de señalización de otros receptores de la inmunidad innata que se enumeran en el cuadro 3, todos los cuales siguen un esquema general similar. La vía que se considera enseguidada por resultado la inducción de varias características distintivas de la inmunidad innata, incluida generación de quimiocinas y citocinas infl amatorias, generación de péptidos antimicrobianos, etcétera.

■ Inicio por interacción de la señal con el receptor: los productos microbianos se unen a la parte extracelular del TLR (fi g. 3-10). En el lado citoplásmico, un dominio proteínico separadocontiene los motivos estructurales del TIR altamente conservados presentes en las moléculas de señalización de animales y plantas. El dominio TIR ofrece sitios de unión para otros componentes de la vía.

■ Montaje de los componentes de la vía inducido por señales, participación de una molécula adaptadora: las proteínas adaptadoras, que a su vez contienen dominios TIR, interactúan con los dominiosTIR de los TLR. La proteína adaptadora más común para TLR es MyD88, la cual promueve la asociación de dos proteincinasas, IRAK1 e IRAK4.

■ Fosforilación mediada por proteincinasa: la proteincinasa IRAK4, del complejo IRAK1:IRAK4, fosforila a su compañera, IRAK1. El fosfato recién unido constituye un sitio de unión en IRAK1 para TRAF6, que se une y luego se disocia en compañía de IRAK1 para...