MM5
Páginas: 15 (3589 palabras)
Publicado: 7 de marzo de 2015
Relaciones estructura - actividad
•
En 1868 Crum-Brown y Fraser propusieron la existencia de relaciones
entre la estructura química de una molécula y su acción fisiológica
•
Aunque solo una parte de la molécula pueda asociarse con la
actividad, pueden hacerse un gran número de modificaciones
químicas
•
Una vez que se han sintetizado suficientes análogos y determinado
su actividad biológicapueden extraerse conclusiones sobre las
relaciones entre estructura y actividad biológica.
Identificación de la parte activa de la molécula
•
debido a la especificidad de las interacciones droga-receptor solo
una parte de la molécula líder puede estar involucrada
•
el conjunto de grupos relevantes de una molécula que interactúan
con el receptor y son responsables de la actividad se denominafarmacóforo
•
otros grupos presentes en el compuesto líder pueden no tener
relación o bien interferir con las interacciones apropiadas
•
Una estrategia en la modificación de estructuras líder es
simplificar la molécula para determinar que partes son esenciales
y cuales superfluas o inconvenientes
1
En el caso de la morfina el farmacóforo correspondiente a la
acción anestésica es una estructurasimple
CH3
CH3
N
N
O
R
N
R
OR'
OR
OH
OH
OH
morfina, R = R' = H (An,Ad)
codeina, R = CH3, R '= H (An,Ad)
heroina, R = R' = Ac (An,Ad)
morfinano, R = H
levorfanol, R = OH (Anx4, Ad)
CH3
CH3
N
N
benzomorfano, R = CH3
ciclazocina, R = CH2-cPr (An)
pentazocina, R = CH2CH=CMe2 (An)
menos adictivos que morfina
O
OCH2CH3
OH
analgésico similar a morfina
meperidina (Demerol) (An)
10% dela potencia de morfina
Incluso derivados acíclicos que pueden adoptar la conformación
correcta del farmacóforo son activos
CH3
N
CH3
O
OCH2CH3
dextropropoxifeno (An)
1/3 de la potencia de codeina
CH3
N
CH3
O
OCH2CH3
metadona (An)
igual potencia que morfina
2
Incluso derivados acíclicos que pueden adoptar la conformación
correcta del farmacóforo son activos
CH3
CH3
N
CH3
N
O
OCH2CH3CH3
O
OCH2CH3
metadona (An)
igual potencia que morfina
dextropropoxifeno (An)
1/3 de la potencia de codeina
CH3
N
O
morfina, R = R' = H (An,Ad)
OR' codeina, R = CH , R '= H (An,Ad)
3
heroina, R = R' = Ac (An,Ad)
OR
La bioactividad de una droga depende de:
Propiedades fisicoquímicas: solubilidad, pKa, ionización, etc
Propiedades químicas: efectos inductivos, potencial redox, tipos deenlaces
Estructura espacial: distancias interatómicas, estereoquímica, etc
3
Influencia de propiedades fisicoquímicas
Lipofilicidad
Coeficiente de partición = P =
[Droga]lípidos
> 0,01 indica
solubilidad
apreciable en
lípidos
[Droga]agua
Como modelo de fase lipídica se suele usar 1-octanol
Lipofilicidad
π = log P = log
[Droga]1-octanol
[Droga]agua
log P = 2 ideal para
cruzar la barrerahematoencefálica
La lipofilicidad es una propiedad aditiva dentro de una serie de compuestos
relacionados y puede calcularse un valor por sustituyente
Influencia de propiedades fisicoquímicas
Ionización
Electrolitos fuertes: totalmente ionizados (sales inorgánicas, etc)
Electrolitos débiles: parcialmente ionizados (ácidos carboxílicos, etc)
No electrolitos: solubles en agua y no iónicos (azúcares,etanol, etc)
La mayoría de las drogas en uso son electrolitos débiles:
AH
B + H+
no ionizado
soluble en lípidos
A- + H+
pKa = pH + CNI/CI
BH+
pKa = pH + CI/CNI
ionizado
soluble en agua
La relación ionizado a no ionizado
depende del pKa y del pH
4
Si hay muchos grupos polares no iónicos:
O
H
N
Et
Et
O
O
H
N
NH
O
NH
O
H
N
O
Et
NH
O
barbital
pKa 7,8
P = 0,7
secobarbital
pKa7,9
P = 23
S
O
pentotal
pKa 7,6
P > 100
la forma no ionizada es
poco soluble en lípidos
Si hay una parte hidrocarbonada importante:
OR
O
HO
OH
Solubilidad en agua:
R = H insoluble
R= COCH2CH2CO2H 1 mg/ml
R= COCH2CH2CO2Na 200 mg/ml
O
la forma ionizada es
parcialmente soluble en
lípidos
La variación del grado de ionización con el pH es determinante en la absorción
de drogas tomadas por vía...
•
En 1868 Crum-Brown y Fraser propusieron la existencia de relaciones
entre la estructura química de una molécula y su acción fisiológica
•
Aunque solo una parte de la molécula pueda asociarse con la
actividad, pueden hacerse un gran número de modificaciones
químicas
•
Una vez que se han sintetizado suficientes análogos y determinado
su actividad biológicapueden extraerse conclusiones sobre las
relaciones entre estructura y actividad biológica.
Identificación de la parte activa de la molécula
•
debido a la especificidad de las interacciones droga-receptor solo
una parte de la molécula líder puede estar involucrada
•
el conjunto de grupos relevantes de una molécula que interactúan
con el receptor y son responsables de la actividad se denominafarmacóforo
•
otros grupos presentes en el compuesto líder pueden no tener
relación o bien interferir con las interacciones apropiadas
•
Una estrategia en la modificación de estructuras líder es
simplificar la molécula para determinar que partes son esenciales
y cuales superfluas o inconvenientes
1
En el caso de la morfina el farmacóforo correspondiente a la
acción anestésica es una estructurasimple
CH3
CH3
N
N
O
R
N
R
OR'
OR
OH
OH
OH
morfina, R = R' = H (An,Ad)
codeina, R = CH3, R '= H (An,Ad)
heroina, R = R' = Ac (An,Ad)
morfinano, R = H
levorfanol, R = OH (Anx4, Ad)
CH3
CH3
N
N
benzomorfano, R = CH3
ciclazocina, R = CH2-cPr (An)
pentazocina, R = CH2CH=CMe2 (An)
menos adictivos que morfina
O
OCH2CH3
OH
analgésico similar a morfina
meperidina (Demerol) (An)
10% dela potencia de morfina
Incluso derivados acíclicos que pueden adoptar la conformación
correcta del farmacóforo son activos
CH3
N
CH3
O
OCH2CH3
dextropropoxifeno (An)
1/3 de la potencia de codeina
CH3
N
CH3
O
OCH2CH3
metadona (An)
igual potencia que morfina
2
Incluso derivados acíclicos que pueden adoptar la conformación
correcta del farmacóforo son activos
CH3
CH3
N
CH3
N
O
OCH2CH3CH3
O
OCH2CH3
metadona (An)
igual potencia que morfina
dextropropoxifeno (An)
1/3 de la potencia de codeina
CH3
N
O
morfina, R = R' = H (An,Ad)
OR' codeina, R = CH , R '= H (An,Ad)
3
heroina, R = R' = Ac (An,Ad)
OR
La bioactividad de una droga depende de:
Propiedades fisicoquímicas: solubilidad, pKa, ionización, etc
Propiedades químicas: efectos inductivos, potencial redox, tipos deenlaces
Estructura espacial: distancias interatómicas, estereoquímica, etc
3
Influencia de propiedades fisicoquímicas
Lipofilicidad
Coeficiente de partición = P =
[Droga]lípidos
> 0,01 indica
solubilidad
apreciable en
lípidos
[Droga]agua
Como modelo de fase lipídica se suele usar 1-octanol
Lipofilicidad
π = log P = log
[Droga]1-octanol
[Droga]agua
log P = 2 ideal para
cruzar la barrerahematoencefálica
La lipofilicidad es una propiedad aditiva dentro de una serie de compuestos
relacionados y puede calcularse un valor por sustituyente
Influencia de propiedades fisicoquímicas
Ionización
Electrolitos fuertes: totalmente ionizados (sales inorgánicas, etc)
Electrolitos débiles: parcialmente ionizados (ácidos carboxílicos, etc)
No electrolitos: solubles en agua y no iónicos (azúcares,etanol, etc)
La mayoría de las drogas en uso son electrolitos débiles:
AH
B + H+
no ionizado
soluble en lípidos
A- + H+
pKa = pH + CNI/CI
BH+
pKa = pH + CI/CNI
ionizado
soluble en agua
La relación ionizado a no ionizado
depende del pKa y del pH
4
Si hay muchos grupos polares no iónicos:
O
H
N
Et
Et
O
O
H
N
NH
O
NH
O
H
N
O
Et
NH
O
barbital
pKa 7,8
P = 0,7
secobarbital
pKa7,9
P = 23
S
O
pentotal
pKa 7,6
P > 100
la forma no ionizada es
poco soluble en lípidos
Si hay una parte hidrocarbonada importante:
OR
O
HO
OH
Solubilidad en agua:
R = H insoluble
R= COCH2CH2CO2H 1 mg/ml
R= COCH2CH2CO2Na 200 mg/ml
O
la forma ionizada es
parcialmente soluble en
lípidos
La variación del grado de ionización con el pH es determinante en la absorción
de drogas tomadas por vía...
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