TRANSPORTE A TRAV S DE LA MEMBRANA

TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA, FIBROSIS QUÍSTICA Y EL FUTURO DE
LA TERAPIA GÉNICA
Las proteínas de transporte desempeñan un papel central en la tasa de intercambio y en el
control de las moléculas e iones que atraviesan la membrana plasmática. La salud de nuestro
cuerpo depende del funcionamiento correcto de muchas de estas proteínas. Si alguna de ellas
está alterada disminuye laprobabilidad de que un ion o una molécula puedan atravesar la
membrana, lo cual puede derivar en la aparición de una enfermedad.
Un ejemplo que ha atraído por igual la atención de investigadores y médicos, es el de la
fibrosis quística (FQ), una patología fatal, causada por una deficiencia genética en una
proteína de transporte de la membrana plasmática. Los órganos más afectados son los
pulmones, elpáncreas y las glándulas sudoríparas. El principal problema deriva de las
complicaciones respiratorias, pues son de difícil tratamiento y en ocasiones, ponen en peligro la
vida del enfermo. Las vías respiratorias de un paciente con FQ están a menudo obstruidas por
una mucosidad particularmente espesa y son muy vulnerables a infecciones bacterianas
crónicas, especialmente por Pseudomonas aeruginosa.Aplicando técnicas de biología molecular y celular, se ha llegado a un conocimiento muy preciso
de la enfermedad. Durante los años 80 se demostró que las células de los enfermos de FQ son
incapaces de segregar iones cloruro (Cl-). Las células que revisten los pulmones de un individuo
sano, segregan iones cloruro, en respuesta a la presencia de AMP cíclico, mientras que los
afectados por la FQ, sonincapaces de tal secreción. (El AMP cíclico es una forma de AMP
implicada en múltiples procesos de regulación celular). De los experimentos realizados con
tejidos tomados de enfermos de FQ, se desprende que la diferencia puede deberse a una
proteína de membrana, que en condiciones normales sirve como canal de cloruro.
Muchos de los síntomas de la FQ se pueden explicar por l a ausencia de secreción deCl-, como
se observa en la Figura.
En los pulmones de un individuo sano (parte superior del panel), los iones cloruro se segregan
desde las células que limitan las vías respiratorias a la luz de dichas vías
(La luz es el espacio encerrado por una zona de paso o un conducto). La expulsión de Cl - por la
célula, impulsa el paso simultáneo de iones sodio haci a la luz. Ambos iones arrastran aguaosmótica, resultando en la secreción de agua salina. El agua que alcanza así la luz es
imprescindible para mantener hidratado el mucus de las vías aéreas. En los pacientes de FQ, no
se segregan iones Cl-, por lo que tampoco hay secreción ni de iones sodio, ni de agua (parte
inferior del panel). Como resultado, el mucus está insuficientemente hidratado, favoreciéndose
el crecimiento de bacterias.
En1989 se produjo un avance clave en el estudio de la FQ, cuando en los laboratorios de
Francis Collins, de la Universidad de Michigan y de Lap-Chee Tsui y |ohn Riordan, de la
Universidad de Toronto, aislaron el gen deficiente en los enfermos de FQ. El gen codifica una
proteína denominada regulador de la conductancia transmemb rana en la fibrosis
quística (CFTR). La secuencia de nucleótidos del gen sedeterminó empleando los métodos
descritos en el Capítulo 18. Una vez conocida la secuencia del gen, se pudo predecir la
secuencia aminoacílica y la estructura de la CFTR. Se piensa que la proteína tiene dos grupos
de dominios transmembranales que la anclan a la membrana plasmática y dos pliegues de
unión de nucleótidos que sirven para alojar el ATP necesario para proveer de energía al paso deiones cloruro, a través de la membrana.
Además, tiene un dominio citoplásmico muy grande, denominado dominio regulador, con
varios grupos hidroxilos pertenecientes a serinas, susceptibles de ser fosforilados. A partir de
estos estudios se sabe que la proteína CFTR funciona como un canal de cloruro, cuya función
se ve afectada cuando, a consecuencia de la mutación del gen CFTR, cambian los sitios...