ATAXIA, DEMENCIA, E HIPOGONADISMO ASOCIADOS A TRASTORNOS EN LA UBIQUITINIZACION FONDO

ATAXIA, DEMENCIA, E HIPOGONADISMO ASOCIADOS A TRASTORNOS EN LA UBIQUITINIZACION
FONDO
La combinación de ataxia e hipogonadismo fue descrita por primera vez hace más de un siglo, pero su base genética se ha mantenido esquiva. En los últimos años hemos visto grandes avances en el esclarecimiento de las causas genéticas de ataxia cerebelosa, con genes recientemente identificados que regulan unamplio espectro de funciones celulares, incluyendo la señalización intracelular , regulación tau, y la función mitocondrial 1 Sin embargo , un defecto genético no se puede encontrar en EL 40 % de los pacientes con ataxia , incluyendo aquellos en los que la ataxia se asocia con insuficiencia endocrina reproductiva , un síndrome primera informado por Gordon Holmes en 1908. Incluyendo aquellos en losque la ataxia se asocia con insuficiencia endocrina reproductiva, un síndrome primera informado por Gordon Holmes en 1908. Sorprendentemente, los genes asociados con la ataxia tienen poca superposición funcional con genes asociados con el hipogonadismo hipogonadotrópico que codifican proteínas implicadas en la función biológica de las neuronas que secretan hormona liberadora de gonadotropina(GnRH). Hace una década, hemos descrito una familia consanguínea con un síndrome de ataxia cerebelosa, demencia, e hipogonadismo hipogonadotrópico. Aquí mostramos los resultados de todo el exoma y secuenciación dirigida realizó para identificar las mutaciones que subyacen en el síndrome en esta tribu, en pacientes no relacionados.
MÉTODOS
Se realizó la secuenciación del exoma en 12 pacientes conataxia y el hipogonadismo hipogonadotrópico, seguida de la secuenciación dirigida de genes candidatos en pacientes afectados de manera similar. Neurológicos y endocrinos reproductiva fenotipos se caracterizaron en detalle. Los efectos de las variantes de la secuencia y la presencia de una interacción epistática, se ensayaron en un modelo de pez cebra.
RESULTADOS
Mutaciones homocigóticas digénica enRNF216 y OTUD4, que codifican una ubiquitina ligasa E3 y una desbiquitinasa, respectivamente, se encontraron en tres hermanos afectados en una familia consanguínea. A demás una Detección adicional identificó heterocigotos compuestos truncando mutaciones en RNF216 en un paciente sin relación y mutaciones deletéreas heterocigotos individuales en otros cuatro pacientes. Derribo de los genes RNF216 uOTUD4 en embriones de pez cebra con defectos en el ojo, techo óptico, y el cerebelo inducidos; una supresión combinatoria de ambos genes exacerbó estos fenotipos. los pacientes con daños en RNF216 humano o OTUD4 ARN mensajero. Tenían ataxia progresiva y demencia. La pérdida neuronal se observó en las vías del cerebelo y el hipocampo; sobreviven las neuronas del hipocampo contenían inclusionesintranucleares ubiquitina inmunorreactiva. Los defectos fueron detectados a nivel del hipotálamo y la hipófisis del eje endocrino reproductivo.
Discusiones
Las bases para la asociación de ataxia con hipogonadismo hipogonadotrópico han eludido a los investigadores durante más de un siglo. Este informe muestra que la ataxia con hipogonadismo hipogonadotrópico puede ser causada por mutaciones en el genRNF216 sea solo o en combinación con mutaciones en OTUD4. Tanto RNF216 y OTUD4 codifican proteínas que regulan la ubiquitinación, indicando que las anomalías en este proceso celular fundamental pueden tener efectos patológicos sobre el cerebelo y el hipocampo, la sustancia blanca cerebral, y los componentes del hipotálamo y de la hipófisis de la cascada endocrina reproductiva.
Las mutaciones determinación heterocigotos compuestos en RNF216 en el paciente 4 firmemente implican RNF216 como un gen causante de este síndrome. Mutaciones RNF216 heterocigotos fueron encontrados en pacientes 5 a 8, pero no causaron la enfermedad en sus padres. Oligogenicidad ofrece una explicación parsimoniosa de estos patrones observados. enfermedad de muelles , y aislada hipogonadismo hipogonadotrópico . En...