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PATOLOGIA DE LA DIFERENCIACION SEXUAL

La primera etapa (genética), se inicia en el momento en que un espermatozoide con un cromosoma X o Y, fertiliza a un óvulo que siempre aporta un cromosoma X. De esta manera se establece el dimorfismo de los mamíferos que corresponde a un complemento cromosómico XX en la hembra y XY en el macho. El desarrollo de la gónada (determinación sexual) comienzacon la expresión del factor determinante testicular (FDT) codificado por el gen SRY (sex determining region on Y-chromosome) localizado en la posición Yp11.3 . Las evidencias que apoyan a SRY como el FDT son: 1) su expresión en la cresta gonadal, la cual coincide con el inicio de la determinación testicular; 2) inducción en el desarrollo de los testículos en ratones transgénicos XX a los cuales seles insertó el trnasgene Sry ; 3) mutaciones en SRY causan reversión sexual 46,XY y 4) su presencia en algunos individuos 46,XX induce el desarrollo testicular . El gen SRY está constituido por un solo exón que codifica para una proteína de 204 aminoácidos con una región central HMG (High mobility group) la cual esta altamente conservada durante la filogenia y con la propiedad de unirse al DNA(Capel., 1998). La estructura de SRY así como su expresión espacial y temporal demuestra la existencia de genes que actúan antes y después de la determinación testicular .
Existen varios genes de expresión temprana y previa a SRY que participan en el establecimiento y desarrollo de la cresta urogenital. Dentro de este grupo se encuentran WT1 y SF1 (Tumor de Willms 1 y Factor eseteroidogénico 1).WT1 está localizado en 11p13 y es un gen tumor-supresor responsable del desarrollo del tumor de Wilms. Las mutaciones en estado heterocigoto en WT1 originan síndromes caracterizados por el tumor tipo Wilms, falla renal y anomalías gonadales y genitales (Síndromes de Denys-Drash y Frasier). Se ha observado que ratones que carecen de ambas copias de Wt1 no desarrollan gónadas ni glándulassuprarrenales, lo que sugiere que su función temprana es necesaria en la formación de estos órganos7. El gen SF1 o factor esteroidogénico, se localiza en 9q33 y se expresa en todos los tejidos productores de esteroides. La expresión temprana de Sf1 y Wt1 en las gónadas demuestran su clara participación en el mantenimiento de la cresta urogenital. Se ha observado que en algunos sujetos con reversión sexual XYy gen SRY normal existen duplicaciones de una región denominada DSS (Dosage-sensitive sex reversal) situada en la posición Xp21.3. En esta región se ha localizado también el gen DAX-1 que codifica para un miembro de la familia de los receptores hormonales nucleares y cuyas mutaciones causan hipoplasia suprarrenal congénita e hipogonadismo hipogonadotrópico. La duplicación de DAX-1 en sujetos46,XY conduce a la disgenesia gonadal pura y como consecuencia a la formación de estrías gonadales bilaterales y fenotipo femenino. Así mismo, se han descrito diferentes genes autosómicos que participan en la diferenciación gonadal. El gen SOX9 en 17q24, codifica para una proteína con un dominio HMG semejante en secuencia al de SRY que al unirse al DNA induce su plegamiento.
ALTERACIONES
Lasalteraciones de la diferenciación sexual constituyen un grupo heterogéneo de padecimientos que tienen origen en los defectos que ocurren durante las diferentes etapas del desarrollo sexual. Estas alteraciones se clasifican en cromosómicas, gonadales y fenotípicas.
El síndrome de Turner (ST) es una entidad con una incidencia de 1 en 2000 a 3000 recién nacidas que resulta de la ausencia total o parcialde uno de los dos cromosomas X. Las principales características de este padecimiento son: talla baja, disgenesia gonadal, infertilidad y diversas anomalías conocidas como estigmas somáticos del síndrome. Varios cariotipos pueden asociarse al ST siendo el más frecuente 45,X (55-60%), seguido por mosaicos y aberraciones estructurales de los cromosomas X o Y . Los estudios moleculares más recientes...