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Polimorfismos genéticos en los genes asociados a la apoptosis FAS y FASL y riesgo de cáncer de mama.

El gen FAS y el ligando FAS (FASL) juegan un rol en el señalamiento de la apoptosis y el descenso de la regulación de esta vía puede facilitar la génesis de tumores. Alteraciones en los genes de la apoptosis pueden afectar el riesgo de cáncer de mama influyendo la susceptibilidad individual acarcinógenos ambientales. Usando un estudio poblacional de controles de casos de cáncer de mama en Long Island, Nueva York, examinamos si los polimorfismos en FAS y FASL modifican la asociación entre riesgo de cáncer y un marcador de exposiciones ambientales, aductos de ADN de hidrocarbono policíclico aromático (PAH). Examinamos polimorfismos en FAS (5’ UTR – 1377G/A y 5’ UTR – 670G/A) y FASL (5’ UTR– 844C/T) en 1053 casos de cáncer de mama y 1102 controles poblacionales. No hubo asociación significativa entre estos polimorfismos genéticos y riesgo de cáncer de mama. La presencia de al menos un alelo variante (GA o AA) en FAS1377 estuvo asociada con un incremento del 36% de riesgo de cáncer de mama entre aquellos niveles detectables de aducto de ADN-PAH [radio de probabilidad (OR) = 1.36%,95% de intervalo de confianza (CI) = 1.01-1.83]. En adición, el historial de lactancia modificó significativamente la asociación entre las variantes genéticas FAS1377 y FAS670 y el riesgo de cáncer de mama (OR = 1.46, 95% CI = 1.04-2.06 y OR = 1.71, 95% CI = 1.13-1.58, respectivamente, en aquellos que alguna vez lactaron comparados con aquellos que no lo hicieron con los alelos de tipo salvaje).Sobre todo, este estudio sugiere que el riesgo de cáncer de mama puede elevarse entre mujeres con polimorfismos en el gen FAS y aductos detectables de ADN-PAH.

INTRODUCCIÓN
El sistema receptor ligando FAS juega un rol clave en el señalamiento de la apoptosis en muchos tipos de células, incluyendo células del sistema inmune, y la interrupción de esta vía ha sido asociada con génesis de tumores. FAS(CD95) pertenece a la familia de receptores de factor de necrosis tumoral y vinculante por el ligando de FAS (FASL) que desencadena la apoptosis mediada por los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas naturales. Varios tipos de tumores expresan FASL, quién puede dirigir la resistencia a la apoptosis a través de la vía FAS y evasión del sistema inmune. Mutaciones de la línea germinal en elgen FAS han mostrado que causa un síndrome de linfoproliferación autoinmune, que está asociado con un incremento de riesgo de neoplasias hematológicas. En adición, mutaciones somáticas en los genes FAS y FASL han sido detectadas en muchos cánceres.
Polimorfismos de un solo nucleótido en las regiones promotoras de FAS y FASL han sido ligados a la expresión diferencial de estos dos genes. El aleloFAS-1377 (G/A en posición -1377 pb) y el alelo FAS-670G (G/A en posición -670 pb) interrumpen el factor de unión de transcripción Sp1 y STAT1, respectivamente, lo que resulta en un decremento en la expresión del gen FAS. El alelo FASL – 844C (C/T en posición – 844 pb) crea un sitio de unión para el factor  de unión de proteínas de transcripción CAAT, resultando en una mayor expresión basal del genFASL. Estos polimorfismos han sido ligados a un riesgo incrementado de leucemia nucleoide aguda, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer colorectal, cáncer cervical y cáncer de mama. Interacciones significantes fueron halladas entre estos polimorfismos y consumo de tabaco, alcohol y exposición a estrógenos en riesgo de cáncer.
No hay reportes de FAS ni de FASL en relación al riesgo de cáncerde mama y exposiciones ambientales. En este estudio, FAS y FASL para estos polimorfismos en 1053 casos con incidencia de cáncer y 1102 controles poblacionales para probar la hipótesis de que están asociados con el riesgo de cáncer de mama. Incluso investigamos el rol potencial de polimorfismos en los genes FAS y FASL y niveles de aductos de ADN-PAH, consumo de tabaco, consumo de alcohol y...