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Fue la única hija de Edward O'Connor (que murió en 1941) y Regina Cline O’Connor.
Estudió secundaria en Peabody High School. Se graduó en Estudios Socialesen el Georgia State College for Women (ahora Georgia College & State University), y en ese momento empezó a leer, pues hasta entonces no había oído hablar de Faulkner, Kafka o Joyce.[1] En 1946 fueaceptada en el prestigioso Master de Creación Literaria de la Universidad de Iowa; allí presentó sus primeros cuentos como tesis de fin de máster.
En este tiempo había empezado a trabajar en WiseBlood, la que acabaría siendo su primera novela, que obtuvo en esa fase de elaboración previa el premio Rinehart. Consiguió entonces una beca para trabajar en la elaboración final de esta novela en lacolonia de escritores de Yaddo, donde conoció al poeta Robert Lowell; más adelante, ante los problemas que surgieron allí, se trasladó a vivir a Nueva York; allí, en 1949, conoció a Robert Fitzgerald(traductor de Edipo rey, la Ilíada y la Odisea), y aceptó de éste y de su mujer, Sally, una invitación para vivir con ellos en su casa en el campo, en Connecticut. Estos amigos se encargaron de editaralgunas de sus obras a su muerte.
En 1951 se le diagnosticó lupus, la misma enfermedad por la que falleció su padre, y tuvo que regresar a Milledgeville, donde vivió hasta su muerte; cuando serecuperó algo -aunque siempre estuvo en situación más o menos delicada de salud, y pasó varios periodos internada en hospitales- se trasladó a una granja, Andalusia, de cuya gestión se encargó su madre,...
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