Regulacion cdk4

Regulación de CDK4

Resumen
Kinasas dependientes de ciclinas (CDK) 4 es un maestro integrador que las parejas mitogénica y antimitogenic señales extracelulares con el ciclo celular. También es fundamental para muchos procesos de transformación oncogénica. En este panorama, nos ocupamos de diversas características moleculares de activación cdk4 que son críticos pero siguen siendo poco conocidaso debatido, incluyendo la regulación de su asociación con D-tipo cyclins, su localización subcelular, la activación de su fosforilación de Thr172 y las funciones de Cip / Kip CDK "inhibidores" en estos procesos. Recientemente hemos identificado el T-loop fosforilación de cdk4, pero no de CDK6, como un objetivo para determinar el control del ciclo celular por factores extracelulares, lo que indicaque la activación de cdk4-quinasa (s) podría tener que ser reconsiderada.


Fondo
Al menos durante el desarrollo embrionario en ratones, cdk4 y su primo CDK6, así como a sus socios de reglamentación común a los tres D-tipo cyclins, no son absolutamente necesarios para la progresión del ciclo celular [1, 2]. E-tipo cyclins y CDK2 son igualmente indispensables para la proliferación de célulasde embriones [3 - 6]. Sin embargo, la pérdida de cdk4 y CDK2 juntos (pero no pérdida combinada de CDK6 y CDK2 [1]] en los resultados reprimidas PRB fosforilación en midgestation, más severa reducción de tamaño en los diferentes órganos, de embriones de letalidad debido a la insuficiencia cardíaca y graves alteraciones de la célula del embrión proliferación en la cultura [7]. Anteriormente,silenciamiento de CDK2 se encontró para bloquear la proliferación en triple ciclina D knockout fibroblastos de embriones, pero no en sus salvajes homólogos de tipo [2]. Esto demuestra los límites de una vez la inesperada plasticidad de la regulación del ciclo celular en el desarrollo de embriones de mamíferos y de la posible indemnización de funciones operado por ambos tipos de fase G1 CDK-ciclinacomplejos.

Eso no significa que la progresión del ciclo celular en los tejidos adultos diferenciados podría ocurrir normalmente sin cdk4 y / o CDK6. Por ejemplo cdk4 es prescindible para el desarrollo prenatal de la pituitaria, pero indispensable para la proliferación postnatal de somato / lactotrophs [8]. Del mismo modo, cyclins D2 y D1 son esenciales para postnatal, pero no prenatal betapancreáticas-el crecimiento celular [9]. Otro buen ejemplo es la aparición del ciclo celular requisito de ciclina D3 asociado con la maduración de los linfocitos T [10] o las fases finales de desarrollo de neutrófilos [11]. En efecto, en primer lugar las divisiones de células de mamíferos en el embrión materna dependerá de las transcripciones y las proteínas y, a continuación, en la mayoría de ladiferenciación de los linajes del ciclo celular podría llevarse a cabo sin la mayoría de las restricciones que controlan la proliferación de las células de adultos [12]. Muchos ciclos de células embrionarias tienen una corta fase G1 y no detenerse en una fase G0, y por lo tanto, todos los circuitos de células que participan en la señalización de ciclo celular de reingreso de G0 podría ser en parte prescindiblehasta relativamente tarde etapas de desarrollo. CDK1 pueden ser activadas por ciclina E y, por tanto, puede compensar la pérdida de CDK2 en ratones el desarrollo [13], lo que tal vez excesivamente la visión del ciclo celular embrionaria como módulo básico parecido a la levadura del ciclo celular que depende de una sola CDK. Durante la diferenciación, las distintas combinaciones de los seisposibles complejos ciclina D1/2/3-CDK4/6 puede llegar a ser adjunto a (conectado) de este núcleo del ciclo celular módulo a su pareja a la ejecución de diversas cascadas intracelulares que transduce señales necesarias en todo el organismo homeostasis.

Durante las etapas posteriores de desarrollo y en los adultos, tipo D-cyclins cdk4 / 6 complejos por lo tanto, parece esencial que desempeñar y,...