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El receptor de Prostaglandina E2 EP3 regula la expresión de ciclooxigenasa-2 en el riñón.
La Ciclooxigenasa-2 (COX-2), una enzima que cataliza la conversión de ácido araquidónico a prostanoides, se expresa en la sección ascendente gruesa del Asa de Henle (TAL de Thick Ascending Limb) de la corteza renal y la medula externa. Esta enzima, que contribuye a la mantención, de la función renal y esregulada por hormonas vasoactivas e ingesta de Sodio diari, es reconocida como una enzima expresada constitutivamente en un subgrupo de las células del TAL en la corteza renal adulta y medula de muchas especies. La expresión de COX-2 es regulada por glucocorticoides, en tratamientos in vivo, con furosemida, ingesta de Sodio, bradiquinina, especies de oxígeno reactivo, angiotensina II, y TNF-a. Porotra parte, la inducción de COX-2 asociada con desarrollo postnatal, y seguido de adrenalectomía, tratamiento con ramipril, e ingesta de una dieta baja en Sodio definen un patrón de expresión axial, desde la corteza hasta la médula.
Es sabido que COX-2 contribuye en la regulación de distintos procesos biológicos en tejidos mamarios, incrementando la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), unmetabolito renal importante involucrado en la regulación del equilibrio salino y funciones de control volumétrico. Las diversas acciones biológicas de PGE2 son mediadas a través de la activación de 4 subgrupos de receptores, EP1-4, los cuales son expresados en un tejido y en células de manera específica. En el riñón, los receptores de EP3 y EP1 son expresados en los túbulos colectores medulares ycorticales, considerando que se ha descrito que el TAL expresa EP2 pero no EP1. Este receptor es una proteína-receptor G muy característica que da señal mayoritariamente mediante inhibición de G (Gi)desvaneciendo la actividad de la adenilato ciclasa y disminuyendo los niveles intracelulares de cAMP. Recientemente, EP3 ha sido asociado a efectos moduladores no dañinos, incluyendo la atenuación de lesiónmiocárdica durante reperfusión isquémica, y como un modulador negativo frente a reacciones alérgicas inflamatorias.
La regulación de la expresión de COX-2 es compleja y no comprendia completamente, aunque la transcripción genética de COX-2 se regula mediante muchos factores de transcripción específicos que se unen a elementos cis en la región del promotor del gen COX-2 dependiendo del tipocelular y el estímulo. COX-2 es también regulado mediante mecanismos posttranscripcionales y es sujeto de la inhibición del feedback negativo a través del receptor peroxisimal proliferador-activado (PPARdelta), por ejemplo. Interesantemente, la expresión de COX-2 en el riñón es regulada positivamente por inhibidores selectivos de COX-2. La habilidad de la inhibición de COX-2 para aumentar la expresiónde COX-2 también fue observado cuando las células del túbulo colector cortical de ratones M-1 fueron tratadas con NS-398. Para explorar aún más el feedback inhibitorio de COX-2, hipotetizamos que la regulación de la expresión de COX-2 es mediada por PGE2, su producto enzimático. Dado que los receptores de EP3 son el subtipo de receptor predominante expresado en el TAL, postulamos que PGE2 regulanegativamente la expresión de COX-2 a través de un loop de feedback negativo haciendo partícipe el receptor EP3 en este segmento del nefrón.
Métodos
Procedimientos experimentales y animales. Protocolos animales fueron seguidos después de la aprobación del “Institutional Review Board for Animal Atudies of the Pontificia Universidad Católica de Chile” y de acuerdo a la “Guide for the Cares and Useof Laboratory Animals of CONICYT” y el “American Physiological Society”. Los animales fueros mantenidos a una temperatura ambiente constante con un ciclo dia-noche de 12:12h en el Institutional Animal Care facilities. Ratas tipo Sprague-Dawley machos fueron tratados con inhibidores selectivos de COX-2 [Coxibs; celecoxib (20 mg·(kg^-1)·day^-1) o rofecoxib (10 mg·(kg^-1)·day^-1)] oralmente...