Activación de linfocitos t

ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T COADYUVANTES
La activación y expansión clonal de TH es un acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes específicas (tanto la humoral como la celular). Se trata de un proceso complejo que en los últimos años está siendo paulatinamente desentrañado. Antes de entrar en detalles, podemos resumirlo para tener una idea general:
| los linfocitos Tvírgenes son células en reposo que se encuentran "aparcadas" en la fase G0 del ciclo celular. La activación, proliferación y diferenciación de estas células es un fenómeno complejo. |
| La activación se inicia cuando el linfocito TH interacciona, a través de su complejo TCR-CD3, con el antígeno peptídico (exógeno) -procedente de procesamiento endosómico- enclavado en el surco de MHC-II de unacélula presentadora. En esta interacción inicial, y en la señal que se va a producir, participan, además, moléculas accesorias, como el correceptor CD4. |
| Esta interacción inicial "dispara" una compleja cascada de acontecimientos bioquímicos, en la que son esenciales actividades quinasas y fosfatasas, y que culminan con la activación y expresión de diversos genes, entre los que se cuentan el dela IL-2 y el de su receptor. |
| La secreción autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos TH hace que éstos salgan de la fase G0 y entren y progresen en el ciclo celular: ello provoca la proliferación y diferenciación de la célula T en dos subpoblaciones: una de células efectoras (las T coadyuvantes o colaboradoras) y las TH de memoria. |
| Pero para que ocurra esto se requieren, ademásseñales coestimulatorias. Si tales señales químicas no se suministran al tiempo en que se está produciendo la interacción específica TCR-péptido-MHC, se induce un estado de incapacidad de respuesta inmune que se denomina anergia, que se manifiesta en tolerancia inmunológica hacia el estímulo antigénico. |
11.3.1 Rutas de señalización intracelular
El TCR tiene colas citoplásmicas cortas que por símismas son incapaces de señalización intracelular. Una vez que dicho TCR se une al péptido:MHC, esta señal se transduce al interior de la célula T por medio de los dominios citoplásmicos de CD3, el correceptor CD4 y varias moléculas accesorias (CD2, CD45). Dicha transducción de señal se realiza por medio de una serie de proteín-quinasas y proteín-fosfatasas. Antes de pasar a ver las rutasbioquímicas de transducción de señal, haremos una breve descripción de algunas de estas enzimas implicadas.
11.3.1.1  Algunas enzimas de la ruta de señalización
11.3.1.1.1   Proteín-quinasas de la familia del protooncogén src
1) Proteína p56lck
| Se trata de una proteín-quinasa que se une a membrana mediante ácido mirístico engarzado a la glicocola en posición 2 (Gly2). |
| Posee dos secuenciashomólogas con otras proteínas (SH2 y SH3). |
| La SH2 participará en el reconocimiento de tirosinas fosforilables en la proteína diana. |
| La porción carboxiterminal es la que tiene actividad de quinasa. Obsérvese la existencia de dos tirosinas (representadas por Y): la que está en la posición 394 (denominada de regulación positiva) es la tirosina que se fosforila al activarse el linfocitoT, mientras que la que está en posición 505 (llamada Tyr de regulación negativa) está fosforilada (Tyr-P) en las células T en reposo, y se desfosforila cuando las células se activan. |
| En el primer tercio se encuentra una cisteína que será la encargada de unirse por puente disulfuro con CD4 (o en el caso de TC, con CD8). También se asocia físicamente con las cadenas x y e del CD3. |
2)Proteína p59 fyn
| Su estructura es muy parecida a la de p56lck. También se encuentra anclada a la membrana por miristilación. |
| Igualmente posee una Tyr cerca del extremo carboxi-terminal, que cuando está fosforilada hace que la p59fyn esté inactiva, y otro sitio Tyr capaz de recibir fosfato por autofosforilación de esta quinasa, lo cual hace que la proteína pueda fosforilar a otras...