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El 17 de agosto de 2016, horas después del asesinato del general Shepherd, el capitán John Price y Nikolai evacuan a un muy herido y agonizante John "Soap" MacTavish desde Hotel Bravo, Afganistán. Estos llegan a un piso franco a cargo de leales soldados de Nikolai en Himachal Pradesh, India. Mientras Soap recibe atención médica, un grupo de hombres bajo órdenes de Vladimir Makarov asedian la casaintentando matar a los tres. Yuri —un ex-Spetsnaz y el mejor soldado de Nikolai— junto con Price ayudan a Soap dándole una inyección de adrenalina para mantenerlo vivo, logrando escapar del país a través de una ruta segura. Con Roach muerto y Ghost sin confirmacion de K.I.A y una orden de búsqueda y captura por todo el mundo en contra de Kike y Soap y quien fuera ordenada por Sheperd, los cuatroson todo lo que queda de la Task Force 141, que ha sido desautorizada y sus miembros han sido clasificados como renegados. El equipo de Price decide pasar a la clandestinidad durante dos meses, mientras que Makarov hace lo mismo. Ese mismo día, la Tercera Guerra Mundial continúa. Las acciones de un equipo Delta Force llamado «Metal 0-1» —el cual incluye al sargento Derek "Frost" Westbrook, Grinch,Truck, y su líder Sandman (quien anteriormente trabajó con Price, Soap y Ghost en la Operación Kingfish para matar/capturar a Makarov)— facilita la retirada del ejército ruso de la invasión en el bajo Manhattan y el río Hudson, en Nueva York. El equipo logra destruir un dispositivo que interfiere con las comunicaciones estadounidenses, en la parte superior de la Bolsa de Nueva York, para despuésjunto con los SEAL asaltar un submarino ruso, Oscar II, con el fin de utilizarlo en contra de la Armada rusa, las acciones del equipo Metal hacen que las fuerzas rusas huyan de Estados Unidos.
Dos meses después, el 4 de octubre, el presidente ruso Boris Vorshevsky anuncia sus planes para hacer la paz con los Estados Unidos en una cumbre en Hamburgo, Alemania. Sin embargo, el plan es arruinadocuando los hombres de Makarov secuestran el avión en el que Vorshevsky viajaba, y es forzado a estrellarse en el aeropuerto. El agente del Servicio Federal de Protección Andrei Harkov intenta escoltar al presidente, pero después de un error de evacuación del helicóptero, es asesinado por Makarov. Makarov secuestra al presidente, y planea capturar y torturar a su hija, Alena, para forzar al presidentea darle a Makarov códigos de lanzamiento para el arsenal nuclear ruso.
Soap con el tiempo se recupera lo suficiente como para luchar, y con la ayuda de Yuri, siguen el rastro de Makarov hasta Sierra Leona, donde hay datos sobre tratos de armas que lo involucran. La Task Force 141 -compuesta solamente por Price, Soap y Yuri- se dirige a uno de los almacenes sólo para encontrar tal almacén vacío.Los tres avanzan a una iglesia situada en el centro del pueblo, pero llegan tarde y no logran recuperar la carga. Viendo el manifiesto del envío, Price averigua que hay tres paquetes que contienen armas químicas que serán distribuidas por toda Europa, para ser usadas en ataques a París, Berlín, y Londres. Price informa a su antiguo mentor, el Capitán MacMillan, de sus hallazgos y pide inteligenciaque tenga el MI6 sobre Makarov, MacMillan al inicio se rehúsa ya que Price es considerado un fugitivo internacional y buscado en todo el mundo, Price le recuerda los acontecimientos en Pripyat y MacMillan finalmente accede; tal inteligencia los dirige a un jefe militar en Somalia. Mientras tanto, un equipo Británico del Special Air Service dirigidos por el sargento Wallcroft, son desplegados paraprevenir el uso de las armas químicas en Londres. Aseguran los astilleros y persiguen a los terroristas a través del sistema Metro subterráneo. Docenas de otros ataques químicos han sido introducidos con éxito a ciudades a través de Europa del Este. En Hamburgo, el equipo Metal es desplegado para rescatar al Vice Presidente de los Estados Unidos, siendo ayudados por tanques M1 Abrams en el...