BASES MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

BASES MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer constituye la principal forma de demencia de la población anciana de nuestros días, y, desde el punto de vista biológico se caracteriza por la presencia cerebral y vascular de depósitos anormales de proteínas, tales como las placas neuríticas amiloides extracelulares y las madejas neurofibrilares en el interior de lascélulas.
Tal acumulación anormal constituye el problema fisiopatológico central de esta enfermedad, cuyo estudio ha de implicar las siguientes etapas:
1.- la definición de la estructura de estas proteínas,
2.- la averiguación de la patogénesis metabólica de este depósito con la participación de otras proteínas y sistemas enzimáticos,
3.- la posibilidad de inhibición de esta génesis,
4.- losmecanismos que interpretan las consecuencias neurodegenerativas de este depósito,
5.- las causas genéticas del origen temprano de la enfermedad,
6.- los factores de riesgo y los marcadores específicos de la senilidad precoz,
7.- los aspectos clínicos, histológicos, epidemiológicos y económicos de la enfermedad,
8.- las posibilidades de tratamiento terapéutico y de monitorización de la evolución de laenfermedad,
9.- las técnicas físicas de diagnóstico capaces de demostrar las lesiones tisulares, y
10.- los modelos experimentales animales.
Y para situar este conjunto de aproximaciones al problema, hay que acudir preferentemente a los métodos y conceptos generales de la bioquímica y la biología molecular, así como a una colección de tratamientos particulares, entre los que sobresalen latransducción de señales biológicas, los mecanismos de transmisión del impulso nervioso, la investigación de la estructura de proteínas y de la acción proteolítica de ciertas enzimas, los métodos histoquímicos de averiguación microscópica, la detección de mutaciones genéticas y los métodos modernos de la imagen médica.
En la actualidad, la patogénesis de la enfermedad se centra en la presencia delpéptido β-amiloide (ßA4) en las placas seniles acumuladas en la vecindad de las neuronas distróficas, engendrado a partir de la proteína precursora β-amiloide (βAPP) -proteína transmembranar que se expresa en prácticamente todas las células de mamíferos- a través de la acción consecutiva de dos proteasas, β y γ-secretasa. Y una de las etapas cruciales para la formación del βA tóxico, y la consiguienteagregación fibrilar, es la transición de la conformación "hélice estadística" a "hoja en β-plegada". Estos péptidos interfieren con la actividad celular a través de múltiples mecanismos, entre otros el estrés por oxidación, la síntesis de citoquinas y la activación del factor de transcripción nuclear NF-κB. Dos proteínas homólogas integrales de membrana conocidas como presenilina-1 ypresenilina-2, se encuentran implicadas de manera crucial en la aparición temprana de la enfermedad a través de mutaciones que incrementan la producción de péptidos altamente amiloidogénicos.
La imagen in vivo por medio de la tomografía de emisión de positrones (PET) permite localizar y cuantificar el déficit funcional cerebral en la enfermedad de Alzheimer, y, de paso, ayuda a comprender los mecanismos queconducen a las anomalías cognitivas


Bases moleculares de la
enfermedad de Alzheimer.
La identificación de factores genéticos relacionados al mal de alzheimer es un requerimiento fundamental para el diseño de nuevas terapias, una vez comprendidos los procesos patogénicos. Aquí es importante enfatizar la clasificación de la EA en dos grandes grupos: de inicio precoz y de inicio tardío, según lamanifestación de los síntomas, entre los 35 y 65 años o después de los 65. Mientras en la EA de inicio precoz la enfermedad sigue un patrón de herencia autosómica dominante, la EA de tipo tardío suele presentar poca agregación familiar o no seguir patrones de herencia monogénica, sino que obedece a la interacción de herencia más bien poligénica con factores ambientales aún desconocidos.
El...