Deficiencia de piruvato carboxilasa

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  • Publicado : 9 de junio de 2011
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Bases moleculares de la deficiencia de piruvato carboxilasa: el mosaicismo correlaciona con una supervivencia prolongada.
La estructura del gen PC consiste en 20 exones codificantes y 4 no codificantes. La deficiencia de PC se presenta con 3 fenotipos clínicos: forma infantil (tipo A), forma neonatal (tipo B) y forma benigna (tipo C). Se describe la base molecular de 8 casos (un tipo A, 5 tiposB y 2 tipos C) de deficiencia de PC. Se han identificado 8 mutaciones nuevas que representan combinaciones de mutaciones “missense” , deleciones, una sustitución de splicing y una mutación “nonsense”.
Los fenotipos clásicos (A,B y C) correlacionan poco con la evolución clínica. Se ha hallado mosaicismo en 5 casos (un tipo A, 3 tipo B y un tipo C) y 4 de ellos mostraron una mejor supervivencia. Ladiscrepancia entre estos hallazgos y la clasificación existente requiere una revisión y adecuación futuras.
Efecto patogénico desde el punto de vista estructural de mutaciones nuevas causantes de deficiencia de piruvato carboxilasa (PC).
La deficiencia de PC es un trastorno metabólico autosómico recesivo, poco frecuente. La forma más grave de deficiencia de PC (forma B) se caracteriza poracidosis láctica neonatal fatal, mientras que pacientes con la forma A muestran acidosis láctica crónica con retraso psicomotor.
El diagnóstico se basa en el estudio enzimático e identificación de mutaciones en el gen PC. Hasta hoy se han identificado 6 mutaciones en dicho gen. Reportamos 9 mutaciones nuevas en 5 pacientes no relacionados: 3 afectos de la forma B y los otros de la forma A. Nuestrosdatos y otros previos indican que la forma B se asocia con al menos una mutación causante de una proteína enzimática truncada, mientras que la forma A siempre resulta de la asociación de dos mutaciones “missense” (con pérdida de sentido).
Aunque la mayoría de las mutaciones parecen interferir en el metabolismo de la biotina, ningún paciente respondió al tratamiento con este coenzima.

¿Tienetratamiento la deficiencia de PC?

La deficiencia de PC no tiene un tratamiento satisfactorio de momento. Se recomienda una dieta rica en carbohidratos, para prevenir la hipoglucemia.
Recientemente se ha descrito la administración de triheptanoato como fuente de acetil-CoA, para normalizar el ciclo de Krebs y el ciclo de la urea, pero está aún en estudio.
La deficiencia de PC causa una enfermedadneurológica grave. El diagnóstico y tratamiento precoces puede mejorar la calidad de vida de algunos pacientes.
¿Qué consecuencias tiene la deficiencia de PC?

La deficiencia de PC provoca un bloqueo de la síntesis de oxalacetato, y con ello, de la neoglucogénesis. Por ello aumenta la hipoglucemia inicial que ha puesto en marcha el proceso de neoglucogénesis. Causa además un aumento decuerpos cetónicos que se forman a partir del acetil-CoA que proviene de la oxidación de las grasas, que también se ha puesto en marcha debido a la hipoglucemia.
En las formas más graves, existe una inhibición secundaria del ciclo de la urea, por lo que presentan también hiperamonemia y elevación de citrulina y lisina.

¿Qué función tiene la PC?

La PC es una enzima hepática mitocondrialdependiente de biotina, que cataliza la formación de oxalacetato a partir de piruvato. Para ello requiere energía en forma de ATP y la activación por elevada concentración de acetil-CoA, que proviene de la oxidación de las grasas.
La neoglucogénesis se activa cuando se requieren elevadas concentraciones de glucosa, por ejemplo, durante el ayuno, situaciones catabólicas, fiebre, ejercicio intenso, etc…¿Por qué se produce una deficiencia de PC?

Se produce una deficiencia de PC cuando dicha enzima no se forma correctamente. La proteína PC está determinada genéticamente (codificada). Cuando se produce una mutación (cambio estable y hereditario) en el gen PC que codifica esta enzima, ésta muestra alteraciones en su concentración o estructura que pueden alterar su función.
La deficiencia de PC...
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