Deficiencias en el metabolismo del piruvato en el ciclo de krebs

CASO 11. DEFICIENCIAS EN EL METABOLISMO DEL PIRUVATO EN EL CICLO DE KREBS
Un niño de 7 meses de edad presentaba un deterioro neurológico progresivo, caracterizado por una pérdida de la coordinación y del tono muscular. Era incapaz de sostener la cabeza y tenía una gran dificultad para mover las extremidades, con cojera. También padecía acidosis progresiva. La administración de tiamina no produjoresultados.
Los análisis mostraron unas concentraciones elevadas de lactato y de α -cetoglutarato en sangre y de los aminoácidos de cadena ramificada. En la autopsia se examinaron el hígado, el cerebro, el riñón, el músculo esquelético y el corazón, encontrándose niveles de actividad normal en todas las enzimas gluconeogénicas pero deficiencia de la piruvato deshidrogenasa y de laα-cetoglutarato deshidrogenasa.
Se demostró que el componente defectuoso era la dihidrolipoil deshidrogenasa (E3), que es un componente de único gen aislado indispensable para todas las alfa-cetoácido deshidrogenasas.
Comentarios: Éste es un ejemplo de las muchas variantes de la enfermedad de Leigh, que es un grupo de trastornos caracterizados por acidosis láctica. El ácido láctico se acumula en condicionesanaerobias o por cualquier defecto enzimático en la vía del piruvato a la síntesis de ATP. En este caso, existían trastornos de los complejos de la piruvato deshidrogenasa y del α-cetoglutarato, así como en otros complejos de α-cetoàcido deshidrogenasas necesarios para el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada.
La insuficiencia de metabolismo aeróbico provoca un aumento en lasconcentraciones sanguíneas de lactato, α-cetoglutarato y aminoácidos de cadena ramificada. Los tejidos dependientes de un metabolismo aeróbico, como el cerebro y el músculo, son los más gravemente afectados siendo por lo tanto el cuadro clínico una alteración de la función motora, trastornos neurológicos y retraso mental. Estas enfermedades son infrecuentes, pero los trastornos en el piruvatocarboxilasa deshidrogenasa (PDH) se ha descrito, incluyendo los asociados con las enzimas cinasa y fosfatasa.

Se distinguen tres tipos, en función de la subunidad que presente el déficit: 

1.- El déficit de la subunidad E1, es el más grave, de inicio neonatal y se asocia a una acidosis láctica mortal, lesiones quísticas en la sustancia blanca y agenesia (desarrollo defectuoso, o falta de algunaparte de un órgano) del cuerpo calloso. Los niños mayores, por lo general varones, pueden presentar una acidosis menos severa, con mayor actividad enzimática y ataxia (carencia de la coordinación de movimientos musculares) con las dietas ricas en hidratos de carbono; la inteligencia puede ser normal y los pacientes presentan rasgos faciales característicos similares a los del síndrome alcohólicofetal. 

2.- El déficit de la subunidad E2, es extraordinariamente raro, se ha descrito un caso asociado a retraso mental muy profundo. 

3.- Formas clínicas de la enfermedad: 

1.- Forma neonatal severa. Es la más grave y suele deberse al déficit de la subunidad E1, codificada por un gen ligado al cromosoma X, por lo que la enfermedad afecta predominantemente a los varones. Asocia a laacidosis, grave y refractaria al tratamiento, afectación neurológica muy severa, falleciendo los niños por lo general antes de los seis meses de vida. 

2.-
3.- Forma atáxica. Suele presentarse como episodios agudos de ataxia tras la ingesta de carbohidratos en sujetos sin retraso mental. 
Clínicamente la acidosis láctica se debe sospechar ante la presencia de la llamada respiración de Kussmaul(respiraciones profundas y suspirosas) que si no se corrige puede dar lugar a deterioro de la conciencia progresivo hasta llegar al coma, insuficiencia (fracaso funcional) respiratoria, colapso cardiovascular, insuficiencia renal y muerte. 

Se debe sospechar esta enfermedad en todo caso de afectación neurológica precoz de causa desconocida, especialmente si además presentan anomalías del sistema...