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Prólogo (): En 2025, dos hombres llamados David Mason y Michael Harper llegan a una residencia en Estados Unidos. Allí se topan con Frank Woods (personaje de Call of Duty: Black Ops), antiguo sargento del MACV SOG al que se dio por muerto durante la Guerra de Vietnam. Woods cuenta que sobrevivió a su encuentro con Lev Kravchenko y fue capturado y llevado a Hanói, de donde fue rescatado por AlexMason, padre de David Mason. Harper le pregunta información sobre Raul Menéndez, el terrorista más buscado del mundo y dirigente de una organización llamada Cordis Die.
Victoria Pírrica():En 1986 Alex Mason, quien se encontraba con su hijo David en Alaska, se entera mediante Jason Hudson que su viejo amigo Woods se encuentra prisionero en Angola por Raúl Menéndez. En dicho país cuenta con elapoyo de Jonas Savimbi para localizar y salvar a su amigo, quien lo hayaron medio muerto en una barcaza. Al intentar escapar, intentan enviar una señal de radio a Savimbi para que los extraiga. Sin embargo deben escapar de los cubanos, quienes estaban aliados a los angoleños. Al final logran saber que Savimbi los puede extraer y salvar a Woods.Personaje Jugable: Alex Mason.
Celerio (): De nuevo en elpresente, Woods les dice que la nueva Guerra Fría está marcada por la posesión de "minerales extraños" controlados por China y que permiten la construcción de nuevas y mejores armas. Mason, Harper y Salazar se trasladan a Myanmar, donde se está llevando a cabo la fabricación de un artefacto hecho de celerio, un extraño mineral. Al llegar a la base, eliminan a los mercenarios cubanos de Menéndez yllegan a un laboratorio escondido en unas ruinas. Allí dentro, encuentran a un científico que les muestra el celerio, un objeto con más capacidad de procesamiento que toda la estructura militar estadounidense, y que Menéndez habla de karma, una posible arma basada en el celerio. El científico es asesinado, pero Mason y los demás logran escapar gracias a la ayuda del almirante Briggs. PersonajeJugable: David Mason.
Viejas heridas (): Tras regresar de Birmania, Salazar le cuenta a Mason que Menéndez odia a los estadounidenses por planear la muerte de su padre. Al parecer, Menéndez había hecho fortuna dirigiendo un cártel en Nicaragua y traficando con armas en Afganistán. En 1986, Mason y Woods contactaron con los muyahidines, en plena Guerra de Afganistán, para obtener información sobreMenéndez, contando con la ayuda de Zhao, un enlace chino. Luchando contra los soviéticos, se reencuentran con Kravchenko, el cual también sobrevivió en Vietnam. Al volver a verlo, Mason vuelve a sus trastornos disociativos. Si el jugador logra resistirse a "Los Números", Woods interroga con éxito al ruso y descubre que Menéndez tiene un informante en la CIA, Hudson entonces interviene y Woods acabamatando a Kravchenko; de manera contraria, si el jugador no logra resistirse, Mason mata inmediatamente al ruso cumpliendo con la misión que le había implantado Reznov en Vorkuta. Tras eliminarlo, los muyahidines los traicionan, golpeándolos y abandonándolos en el desierto. Según Woods, Mason, que era el único consciente, alega que fue Reznov quien los salvó. Sin embargo Woods duda de esto, y ledice a David que fue producto del lavado de cerebrode Alex. Personaje Jugable: Alex Mason.
Tiempo y destino (): Por aquel entonces, Menéndez se encontraba en Nicaragua, de modo que la CIA hizo un trato conManuel Noriega, lider de Panamá, para que éste les entregara a Menéndez. Mason, Woods, Hudson y Noriega observan cómo unos soldados atacan a Menéndez y su hermana Josefina. Los soldados sedan aMenéndez, y al despertarse, se encuentra junto a Noriega, el cual ha decidido traicionar a los estadounidenses para ayudarle y ganarse su favor, pero Menéndez, totalmente desquiciado, noquea a Noriega y acude a salvar a su hermana. Al llegar a una habitación, se topa con Mason, Woods y Hudson, pero de repente, una granada explota en la habitación donde estaba su hermana. Poco antes, Mason, Woods...