Hypoxic puulmonary vasoconstriction: mechanisms and controversies

Resumen
La circulación pulmonar se diferencia de la sistémica en varios aspectos importantes, la más importante es que las arterias pulmonares se contraen a moderada fisiológicas (~ 20 a 60 mmHg P O2 ) hipoxia, mientras que las arterias sistémicas vasodilatación. Este fenómeno se llama pulmonar vasoconstricción hipóxica (VPH), y es responsable de mantener la relación ventilación-perfusióndurante la hipoxia alveolar localizada. En la enfermedad, sin embargo, la hipoxia resultados globales en un aumento perjudicial en el total de la resistencia vascular pulmonar, y el aumento de carga en el lado derecho del corazón. A pesar de muchos años de estudio, los mecanismos exactos subyacentes VPH siguen sin resolverse. Sin embargo, como se argumenta a continuación, ahora hay pruebas abrumadorasde que la hipoxia puede estimular varios caminos que conducen a un aumento del calcio intracelular 2 + de concentración ([Ca 2 + ] i ) en células del músculo liso arterial pulmonar (PASMC). Este aumento de [Ca 2 + ] i se encuentra consistentemente a ser relativamente pequeñas, y el VPH también parece exigir rho-quinasa mediada por Ca 2 + sensibilización. Existe buena evidencia de que el VPH tambiéntiene una explicación endotelio sin embargo, como la dependencia. En esta breve reseña, destacamos seleccionados hallazgos recientes y controversias en curso que siguen para animar el estudio de esta única y extraordinaria respuesta de la vasculatura pulmonar a la hipoxia.





VPH y el [Ca 2 + ] i
Es bien conocido que la elevación de las células musculares lisas vasculares (CMLV) [Ca 2 +] i es un elemento crítico y principios que conducen a VPH, y consiste en Ca 2 + entrada a través de la membrana celular. Sin embargo, el Ca 2 + canales y vías de transducción de señales implicadas, así como el sensor de oxígeno (s) responsables de su activación, son objeto de acalorados debates. En la actualidad, la mejor de las hipótesis documentada para el VPH propone que el Ca 2 + entradaestá mediada principalmente a través de los canales de tipo L-dependientes de voltaje (por ejemplo, McMurtry et al. 1976 ), como resultado de la hipoxia inducida por la inhibición de voltaje-dependientes de K + canales ( K V canales) y la consiguiente despolarización. Según este esquema, K V inhibición del canal se debe a una disminución de la concentración intracelular de ambiente de H 2 O 2 que seproduce cuando el transporte de electrones mitocondrial, y por lo tanto la producción de ion superóxido, cae debido a la falta de O 2 . Hay un enorme cuerpo de evidencia que apoya esta hipótesis, que ha sido presentado en una serie de revisiones autorizadas ( Weir y Archer, 1995 ; Archer y Michelakis, 2002 ; Moudgilet al. 2005 ; Mauban al. et al 2005 ).
Sin embargo, otros han presentado pruebas deque la hipoxia aumenta los niveles de H 2 O 2 y otras especies reactivas del oxígeno en el VPH (véase la reseña de Waypa y Schumacker, 2005 ). Morever, cabe destacar que tanto in vivo, estudios de VPH en el hombre (por ejemplo, Naeije et al. 1982 ; Burghuber, 1987 ) y en in vitro estudios del VPH en arterias pulmonares aisladas humanos ( Hoshino et al.1988 ; Ohe et al. 1992 ; Demiryurek et al.1993 ; Savineau et al. 1995 ) muestran que los bloqueadores de tipo L de Ca 2 + canales, que de acuerdo con este modelo debería abolir el VPH, producen una variable y en algunos casos más bien la inhibición pequeña de esta respuesta. El trabajo de nuestro laboratorio ( Robertson et al. 2000 una ) y muchos otros también ha demostrado la relativa insensibilidad de VPH de tipo L de Ca 2 + bloqueadoresde los canales en los modelos animales que van desde la perfusión pulmonar a la arteria pulmonar aislada (PA) y PASMC ( ver las revisiones de Ward y Aaronson, 1999 ; Ward al. et 2005 ). Por otra parte, un importante y creciente literatura indica que los fármacos que bloquean no-voltaje-dependientes de Ca 2 + elevar las vías, tales como la liberación de Ca 2 + intracelular de las tiendas y la...