inmunología

DACLIZUMAB.
Resumen.
El anticuerpo monoclonal anti-Tac, es conocido por la unión a la cadena p55 del receptor interleucina 2 en humanos e inhibir la proliferación de células T mediante el bloqueo de ésta (interleucina 2).
Sin embargo, el uso de este anti-Tac como un fármaco inmunosupresor podría perjudicar a la respuesta inmune en humanos, al tratarse de un anticuerpo de ratón.
Por ello seha construido un anticuerpo “humanizado”, mediante la combinación de las regiones determinantes complementarias (CDRs) del anticuerpo anti-Tac con el marco humano y regiones constantes. Las regiones flanqueantes humanas se escogen para maximizar la homología con la secuencia del anticuerpo anti-Tac. Además, un modelo de ordenador de un anti-Tac de ratón fue empleado para detectar variosaminoácidos los cuales, mientras fuera de los CDRs, probablemente interactuaran con el CDRs o el antígeno. Estos aminoácidos de ratón fueron retenidos también en el anticuerpo humanizado. El anticuerpo humanizado anti-Tac tiene una afinidad por p55 de 3 x 10^9 M^-1, aproximadamente 1/3 del anti-Tac de ratón.
El receptor celular para la linfoquina interleucina 2 (IL-2) desempeña un papel importante en laregulación de la respuesta inmune. El receptor completo IL-2 consiste en al menos dos cadenas polipeptídicas unidas a IL-2: el péptido p55 o Tac y el péptido recientemente descubierto p75. La identificación y caracterización del péptido p55 fue facilitada por el desarrollo del anticuerpo monoclonal anti-Tac, el cual se une al p55 humano. El péptido p55 se encontró que se expresa en la superficie delas células T activadas por un antígeno o mitógeno, pero no en el resto de células T. El tratamiento de las células T con un el anticuerpo anti-Tac inhibe fuertemente su respuesta proliferativa…
Estos resultados sugieren que el anticuerpo anti-IL-2R podría ser inmunopresor cuando es administrado in vivo. En efecto, la inyección del anticuerpo anti-Il-2R en ratones y ratas provoca la supervivenciade los aloinjertos cardíacos. Anti-IL-2R was also effective in rats against experimental graft-versus-host disease. In animal models of autoimmune disease, an anti-IL-2R antibody alleviated insulitis in nonobese diabetic mice and lupus nephritis in NZB x NZW mice .Anti-Tac itself was highly effective in prolonging survival of kidney allografts in cynomolgus monkeys.
En pacientes humanos, laespecificidad de anti-Tac para activar las células T podría darle una ventaja como un agente immunopresor sobre OKT3 (anticuerpo monoclonal anti-CD3), que es eficaz en el tratamiento del rechazo del trasplante de riñón, pero que suprime la totalidad de células T que se encuentran en la periferia. De hecho, en la primera fase de ensayos clínicos para el trasplante renal, la administración proliféricadel anti-Tac redujo significativamente la incidencia de los primeros episodios de rechazo, sin toxicidad asociada. Además, el tratamiento con anti-Tac temporal, induce una temporal, parcial o completa remisión en tres de nueve pacientes con T-cell leukemia que expresan Tac. Sin embargo, al ser un anticuerpo monoclonal de ratas, anti-Tac provoca una fuerte respuesta humana de anticuerpos contra símisma, como lo hace OKT3. Esta respuesta impediría su uso a largo plazo en el tratamiento de enfermedades autoinmunes o de rechazo de trasplante de órganos.
La respuesta inmune contra un anticuerpo monoclonal de ratas se puede reducir potencialmente mediante su transformación en un anticuerpo quimérico. Tales anticuerpos, son producidos por métodos de ingeniería genética, combinando lasregiones variables (V) unidas al dominio de un anticuerpo de un ratón (o rata) con regiones constantes (C) de un anticuerpo humano. Por lo tanto, un anticuerpo quimérico conserva la especificidad de unión del anticuerpo original de ratón pero contiene menos secuencias de amino acido extraños para el sistema inmune humano. Los anticuerpos quiméricos se han producido contra una serie de antígenos...