Nueromediadores2010

UNIVERSIDAD PEDRO DE VALDIVIA

FARMACOLOGIA

Neuromediadores



I. EICOSANOIDES

Se engloba bajo esta denominación un conjunto de sustancias (prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, leucotrienos, lipoxinas, etc.) de acciones fisiológicas diversas o incluso contrapuestas, que poseen la característica común de ser sintetizadas a partir de ácidos grasospoliinsaturados esenciales de 20 átomos de carbono que contienen 3, 4 o 5 enlaces dobles: ácido 8,11,14-eicosatrienoico, ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico (ácido araquidónico) y ácido 5,8,11,14,17- eicosapentaenoico. El ácido araquidónico es el precursor más abundante en el ser humano. Los derivados de los otros dos ácidos grasos tienen una presencia menor, aunque manipulaciones dietéticas puedenaumentar sus niveles orgánicos.
El ácido araquidónico se ingiere con la dieta, sobre todo con la carne, o deriva del metabolismo del ácido linoleico y se almacena formando parte de los fosfolípidos de la membrana celular, siendo muy pequeña la concentración de ácido araquidónico libre en la célula. Su liberación de esta estructura se produce como respuesta a un número diverso de estímulosfísicos, químicos o mecánicos y su metabolización es inmediata mediante la actuación de tres sistemas enzimáticos principales:
a) La ciclooxigenasa, de cuya actuación proceden los prostanoides, término que engloba a las prostaglandinas, los tromboxanos y la prostaciclina
b) Las diversas lipoxigenasas, que median la producción, entre otras sustancias, de los leucotrienos y las lipoxinas.
c)El citocromo P-450, que origina los denominados productos de la vía de la epoxigenasa.

Los diferentes eicosanoides no se encuentran almacenados en lugares o células especiales, sino que son sintetizados en la mayoría de las estructuras biológicas como respuesta a estímulos de naturaleza variada, ejerciendo acciones muy localizadas de gran potencia y variedad.

Biosíntesis y catabolismoLa liberación del ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana es el paso limitante que condiciona la velocidad de síntesis de los eicosanoides. Se desencadena como respuesta a estímulos de muy diverso origen: impulso nervioso, antígenos, reacciones inmunitarias, daño celular, isquemia, hormonas, neuropéptidos, etc. Intervienen dos mecanismos diferentes. El primero, catalizadopor la fosfolipasa A2, escinde la estructura de los glicerofosfolípidos liberando el ácido graso y un lisofosfolípido. En el segundo, mediado por la fosfolipasa C, se rompe el fosfolípido en la unión éster-fosfato y se produce 1,2-diacilglicerol, sobre el cual actúan a continuación diversas lipasas que originan ácido araquidónico y glicerol.

1. Vía de la ciclooxigenasa
Características de laciclooxigenasa
La ciclooxigenasa se encuentra en la mayoría de las células de los mamíferos y fue la primera enzima microsómica descrita con capacidad de actuar sobre el ácido araquidónico libre. Recientemente se ha comprobado la existencia de dos isoformas de ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2. Ambas isoenzimas presentan una homología del 60 %; manifiestan valores similares de Km, losmismos sitios de unión para el ácido araquidónico y lo metabolizan mediante mecanismos similares. Sin embargo, se diferencian en su especificidad de sustrato, pues la COX-2 acepta mayor rango de ellos que la COX-1. Se ha demostrado que los genes encargados de su síntesis son diferentes, de manera que los relacionados con la COX-2 tienen lugares de unión específicos para los glucocorticoides,interleucina 6 (IL-6) y otras citocinas.
La COX-1 es una enzima constitutiva encargada de la síntesis de prostaglandinas implicadas en la homeostasis general y, en consecuencia, está expresada en la mayoría de los tejidos del organismo, si bien los niveles de dicha expresión pueden variar entre los distintos tipos celulares. De igual modo, al parecer los valores de esta enzima se mantienen...